| 研究領域 | シンギュラリティ生物学 |
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| 研究課題/領域番号 |
18H05417
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
岡崎 拓 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (00362468)
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| 研究分担者 |
片貝 智哉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00324682)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| キーワード | 免疫 / がん / シンギュラリティ |
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| 研究実績の概要 |
T細胞は抗原と遭遇するだけで一様に活性化される訳では無く、様々な時空間的あるいは確率的条件を満たす細胞のみが活性化に至り、免疫応答もしくは疾患を惹起すると考えられる。本研究では、T細胞の適切な活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊、癌転移などをシンギュラリティ現象と捉え、それらの現象を担う細胞や分子を同定し、その発生条件や機能を解明することを目的とする。
これまでに、PD-1阻害により特定の自己反応性T細胞が特に強く活性化され、自己免疫疾患を惹起することを見出している。そこで、特性の異なるT細胞を様々な条件で活性化し、PD-1による抑制効果を検討したところ、T細胞および抗原の特性がPD-1による抑制効果に強く影響を与えることを見出した。このことから、特定の自己反応性T細胞およびがん特異的T細胞が、PD-1によって選択的に抑制されている可能性が示唆された。また、T細胞間の相互作用がT細胞の活性化に影響を与えることを見出し、T細胞間の相互作用が活性化に与える影響をライブイメージング実験により解析した。
モデル抗原であるオボアルブミン（OVA）を発現した乳癌細胞株の乳腺皮下移植、およびOVA特異的TCRトランスジェニックマウス由来T細胞（OT-I）の同時移植系において、乳癌細胞移植後１日以内に所属リンパ節内における抗原依存的なOT-I細胞の移動停止をライブイメージングにより確認し、移植後数日の分裂増殖をフローサイトメトリーにより検出した。また、抗原特異的T細胞応答をシンギュラリティ現象として検討していくために、既存情報からリンパ節１個中の抗原特異的T細胞数を算定した。将来的なリンパ節全体のライブイメージングを想定し、OT-I細胞移植数を段階的に減らし、現行イメージング設定における最低移植数での動態・応答を検出することができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題では、T細胞の活性化、腫瘍の排除や自己組織の破壊などを担う細胞や分子を同定して解析することを目的とする。これまでに、自己免疫疾患の発症に強く関わるT細胞の特性を明らかにするとともに、抑制性免疫補助受容体PD-1がT細胞の活性化を質的に変化させること、T細胞や抗原の特性によりPD-1による抑制効果が異なることなどを見出している。また、癌抗原特異的リンパ節応答とシンギュラリティ現象の関連を示唆する結果を得た。細胞間相互作用の解析などにおいて領域内共同研究も進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
自己反応性T細胞の解析については、自己免疫疾患の発症に強く関わるT細胞の特性を明らかにし、その特性を有する意義を解析する。また、培養T細胞実験系を用いて、T細胞が活性化あるいは抑制されるメカニズム、および各種抑制性免疫補助受容体がT細胞の活性化に与える影響を、前年度に引き続き解析する。特に、領域内共同研究により広視野かつトランススケールのデータを取得するとともに、画像解析法を開発し、T細胞活性化の制御機構を詳細に解析する。癌免疫においては、癌抗原特異的T細胞応答・動態とリンパ節環境、複数の免疫チェックポイント阻害との関連を検討する。
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