| 研究領域 | マルチスケール精神病態の構成的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
18H05429
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
古屋敷 智之 神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)
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| 研究分担者 |
那波 宏之 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (50183083)
澤田 誠 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (10187297)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| キーワード | ストレス / 精神疾患 / 多階層オミクス / 神経回路 / in silicoモデル |
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| 研究実績の概要 |
社会環境から受けるストレスは、短期的には適応反応を引き起こすが、長期的には生体恒常性の破綻をきたし、精神疾患のリスク因子となる。しかし、ストレス感受性制御を司る個体―回路―細胞―分子の階層間を繋ぐ因果律は不明である。本研究は、ストレス刺激による各脳領域・細胞種での多階層分子変容を同定し、神経回路の機能・形態変化をシナプスから局所・広域回路に亘り可視化し、各種神経細胞培養系も駆使し、ストレス感受性制御のin silico モデルを創成する。分子・光・化学遺伝学的操作によりin silicoモデルの妥当性とストレス感受性との関連を示し、ストレス感受性操作・正常化を試みる。この戦略により、精神疾患病態を担う因果律の同定と正常化のための手法の開発を目指す。
本年度は、社会挫折ストレスや炎症誘導分子投与により誘導したストレス感受性モデル動物において、これまでのデータ駆動型解析により関与が推定された分子群の関与を薬理学的・遺伝学的操作により解析した。ストレスで発現が減弱し、ミクログリアの炎症応答を抑制する新規転写因子を同定した。ストレス関連脳領域の全細胞および細胞種選択的な一細胞オミクス解析を行った。ストレス関連脳領域の神経入出力の変容を組織学的に同定した。ストレス関連モデル動物の脳の質量分析イメージングを実施した。分子レベルの変化をシナプスの変化と関連づけるため、生体分子保持型格調膨潤法を確立し、LMDによりミトコンドリアを切り出し、損傷mtDNAが検出できることを確認した。ストレス関連脳領域における神経活動変容をインビボライブイメージング、全脳イメージング、多点脳波測定で調べた。さらにストレス感受性制御への寄与が想定される炎症関連細胞に着目し、健常者・精神疾患患者由来の当該細胞における自然免疫受容体シグナル伝達のマルチオミクス解析や一細胞オミクス解析を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの解析で、ストレス感受性モデル動物で階層縦断的因果律解明の起点となる候補分子群を同定してきたが、本年度はその分子操作を行った病態生理的意義の解析が大きく進んだ。さらにストレス感受性モデル動物においてストレス関連脳領域の神経入出力の変容を同定した。ストレス病態の分子階層と細胞集団や神経回路の階層を繋げるため、質量分析イメージング、一細胞オミクス解析、全脳の神経活動マッピング、インビボライブイメージング、多点脳波測定によるネットワーク解析もさらに進めた。これまでにLMDによる組織切片から切り出し単離した活性化状態の異なるミクログリアの単一細胞からのペプチドミクスを行なってきた。今年度は、分子レベルの変化をシナプスの変化を関連づけるため、切り出し分解能を10倍増強する膨潤法を改良した生体分子保持型拡張膨潤法を確立し、LMDによりミトコンドリアを切り出し損傷mtDNAが検出できることも確認した。これらの研究成果の応用を目指したトランスレーション研究への展開を鑑み、健常者・精神疾患患者の炎症関連細胞のマルチオミクス解析や一細胞解析を進めた。以上の研究成果から、本研究はおおむね順調に進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、ストレス感受性モデルで同定した候補分子群、並びに神経回路の病態生理的意義を遺伝子発現制御や阻害薬を用いてさらに調べるとともに、ストレス関連脳領域の神経入出力の変化との関連を調べる。一細胞オミクス解析、膨潤法を改良した生体分子保持型拡張膨潤法で切り出した細胞小片の質量分析、質量分析イメージング、インビボライブイメージング、全脳イメージング、多点脳波計測による実証実験を強化し、分子階層と細胞集団や神経回路の階層を繋げることで、本新学術領域が目標として掲げるマルチスケールの病態理解を推進する。神経回路選択的な分子・神経活動操作も実施し、階層縦断的因果律の解明を目指す。健常者・うつ病患者を対象とした臨床研究を継続し、当該動物モデルで得られたストレス感受性に関する炎症系シグナルが精神疾患患者にも外挿できるかを検証し、トランスオミクス解析で分子ネットワークの数理モデル作出を目指す。
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