計画研究
社会環境からのストレスは、短期的には適応反応を引き起こすが、長期的には生体恒常性の破綻をきたし、精神疾患のリスク因子となる。しかしストレス感受性を制御する個体―回路―細胞―分子の階層間を繋ぐ因果律は不明である。本研究は、ストレス刺激による各脳領域・細胞種での多階層分子変容を同定し、神経回路の機能・形態変化をシナプスから局所・広域回路に亘り可視化し、各種培養細胞も駆使し、ストレス感受性制御のin silico モデルを創成した。分子・光・化学遺伝学的操作によりin silicoモデルの妥当性とストレス感受性との関連を示し、ストレス感受性操作・正常化を試みた。この戦略により、精神疾患病態の同定と正常化のための手法の開発を目指した。本年度は、社会挫折ストレスや炎症誘導分子投与により誘導したストレス感受性モデル動物において、これまでのデータ駆動型解析により関与が推定された分子群の関与を薬理学的・遺伝学的操作により解析した。一細胞オミクス解析等を用い、ストレスによるミクログリア活性化を担う複数の情報伝達経路を同定した。ストレスにより変化する前頭前皮質への神経入力を同定した。ストレスによる脳領域選択的なシナプスでのタンパク質変化や神経伝達変容を同定し、行動変容への関与を明らかにした。ストレスによる血液細胞動員の役割を同定した。分子レベルの変化をシナプスの変化と関連づけるため、生体分子保持型拡張膨潤法を応用し、拡張したマウス脳切片から海馬錐体細胞の樹状突起スパインのLMDによる切り出しを行った。ストレス関連脳領域における神経活動変容をインビボライブイメージング、全脳イメージング、多点脳波測定で調べた。さらに健常者・精神疾患患者由来の炎症関連細胞におけるマルチオミクス解析や一細胞オミクス解析を進め、精神疾患と関連する炎症性変化を同定し、げっ歯類のストレス感受性モデル動物の結果と比較した。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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