| 研究領域 | マルチスケール精神病態の構成的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
18H05435
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
加藤 忠史 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30214381)
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| 研究分担者 |
吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| キーワード | 双極性障害 / 統合失調症 / カルシウム / トランスクリプトーム解析 |
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| 研究実績の概要 |
双極性障害や統合失調症を合併する遺伝病であるダリエ病の原因遺伝子（ATP2A2）の脳特異的ヘテロノックアウトマウスを作製した。単離小胞体においてカルシウム取り込みを検討したところ、変異マウス由来小胞体では、カルシウム取り込みが減少していた。また、初代培養神経細胞における検討では、脱分極刺激に対する細胞内カルシウム上昇後のカルシウム濃度低下が緩徐になっていることがわかった。輪回し行動解析を行ったところ、ケージ交換時に対する反応が野生型マウスと異なることが分かった。オープンフィールド試験を行ったところ、レアリングが増加していることが見出された。これらの結果から、新規環境に対する反応が異なる可能性が考えられた。そこで、摘出脳を用いて、高速液体クロマトグラフィーによりドーパミンとその代謝産物を測定したところ、代謝回転が増加していることが示唆された。インビボダイアリシスにより、新規環境および脱分極刺激におけるドーパミン量を測定したところ、ドーパミン量の基礎値が高くなっていると考えられた。これらの結果は、ATP2A2のヘテロ欠損は、カルシウムシグナル変化を介して、ドーパミンの機能亢進を引き起こし、これが双極性障害や統合失調症のリスク要因になっていると考えられた。また、患者iPS細胞由来脳オーガノイドを用いて、シングルセルトランスクリプトーム解析を行い、患者由来iPS細胞では、細胞分化の方向に違いがあることがわかった。視床室傍核を巡る神経回路のシングルセルオミクス解析については、セルソーターを用いて単一神経細胞を得るための基礎的検討を行った。視床室傍核の神経回路操作については、DREADDを用いて、行動への影響について検討を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画は順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
ATP2A2の研究について、論文化を目指す。およびiPS細胞の研究については、さらにデータを追加して論文化を進める。視床室傍核の神経回路操作については、さらにデータを追加して論文化を目指す。視床室傍核のシングルセル解析については、得られた単一神経細胞を用いて、シングルセルトランスクリプトーム解析の条件検討を開始する。
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