双極性障害・統合失調症のトランスオミックス・モデリングによる構成的理解

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 18H05435
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 加藤 忠史 順天堂大学, 医学部, 教授 (30214381)
• 研究分担者: 吉川 武男 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30249958)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2023-03-31
• キーワード: 双極性障害 / 統合失調症 / 視床室傍核 / ミトコンドリアDNA

研究実績の概要

令和2年度は、双極性障害と腎疾患を合併する家系で見出されたNtrk1 E492K変異を再現した脳特異的コンディショナルノックインマウスを作製し、行動解析を行うと共に、患者iPS細胞由来神経細胞の解析を行った。その結果、Ntrk1変異を持つマウスは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬によりうつ様行動を示し、海馬神経細胞の樹状突起の分枝が減少していた。変異を持つ患者由来の神経細胞でも、神経突起伸展が減少していた。また、変異Polgトランスジェニックマウスの視床室傍核および対照脳領域において、次世代シーケンサーを用いたミトコンドリアDNA解析法を確立し、解析を行い、ミトコンドリアDNA(mtDNA)欠失のサイズが二峰性の分布を示すことを明らかにし、これが短いmtDNAの速い複製速度と大欠失mtDNAを持つミトコンドリアの選択的排除という2つのメカニズムで説明できることを数理モデリングにより明らかにした。また、双極型統合失調感情障害に関して不一致な一卵性双生児ペアよりiPS細胞を樹立して、脳オルガノイドを作成して、シングルセルRNAシーケンスを行ったところ、GABAニューロンへの分化が促進していること、大脳皮質様構造が小さいことなどを見出し、その原因としてWntシグナリングの関与を見出した。統合失調症患者の死後脳の脳梁（白質）と前頭葉（灰白質）の脂質分析を行い、統合失調症患者の脳梁においてスフィンゴ脂質の一種であるsphingosine-1-phosphate (S1P)の含量が低下していることを明らかにした。S1Pの低下は、大うつ病や双極性障害の患者死後脳では見られなかった。また、対照群と比較して統合失調症患者脳梁でS1Pの分解酵素および受容体の遺伝子発現が上昇していることも明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定した計画を着実に遂行した。

今後の研究の推進方策

これまで、統合失調症のiPS細胞研究を担当してきた分担研究者の吉川武男氏が、定年退職となったため、iPS細胞研究のエキスパートである石川充氏に新たに分担研究者として加わっていただき、iPS細胞を用いた病態解明を進めて行く予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Diego/Lieber Institute for Brain Development,/University of Southern California(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California San Diego/Lieber Institute for Brain Development,/University of Southern California
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] University of Melbourne/Swinburne University(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: University of Melbourne/Swinburne University
• [雑誌論文] Identification and functional characterization of the extremely long allele of the serotonin transporter-linked polymorphic region (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikegame Tempei、Hidaka Yosuke、Nakachi Yutaka、Murata Yui、Watanabe Risa、Sugawara Hiroko、Asai Tatsuro、Kiyota Emi、Saito Takeo、Ikeda Masashi、Sasaki Tsukasa、Hashimoto Mamoru、Ishikawa Tomohisa、Takebayashi Minoru、Iwata Nakao、Kakiuchi Chihiro、Kato Tadafumi、Kasai Kiyoto、Bundo Miki、Iwamoto Kazuya
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 ページ: 119
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01242-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unbiased PCR-free spatio-temporal mapping of the mtDNA mutation spectrum reveals brain region-specific responses to replication instability (2020)
  • 著者名/発表者名: Bagge Emilie Kristine、Fujimori-Tonou Noriko、Kubota-Sakashita Mie、Kasahara Takaoki、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 18 ページ: 150
  • DOI: 10.1186/s12915-020-00890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ntrk1 mutation co-segregating with bipolar disorder and inherited kidney disease in a multiplex family causes defects in neuronal growth and depression-like behavior in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kazuo、Miranda Alannah、Craig David W.、Shekhtman Tatyana、Kmoch Stanislav、Bleyer Anthony、Szelinger Szabolcs、Kato Tadafumi、Kelsoe John R.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 ページ: 407
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01087-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on SLC6A4 Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 46 ページ: 1577～1586
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Developmental excitation-inhibition imbalance underlying psychoses revealed by single-cell analyses of discordant twins-derived cerebral organoids (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Tomoyo、Chater Thomas E.、Sasagawa Yohei、Yoshimura Mika、Fujimori-Tonou Noriko、Tanaka Kaori、Benjamin Kynon J. M.、Paquola Apu? C. M.、Erwin Jennifer A.、Goda Yukiko、Nikaido Itoshi、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 25 ページ: 2695～2711
  • DOI: 10.1038/s41380-020-0844-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of Quantitative PCR Assays for Active Long Interspersed Nuclear Element-1 Subfamilies in Mice and Applications to the Analysis of Aging-Associated Retrotransposition (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Ryota、Murata Yui、Fuke Satoshi、Nakachi Yutaka、Nakashima Jun、Kujoth Gregory C.、Prolla Tomas A.、Bundo Miki、Kato Tadafumi、Iwamoto Kazuya
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 11 ページ: 519206
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.519206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for Altered Metabolism of Sphingosine-1-Phosphate in the Corpus Callosum of Patients with Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Esaki Kayoko、Balan Shabeesh、Iwayama Yoshimi、Shimamoto-Mitsuyama Chie、Hirabayashi Yoshio、Dean Brian、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 46 ページ: 1172～1181
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著