| 研究領域 | ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア |
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| 研究課題/領域番号 |
18H05500
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
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| 研究分担者 |
山野 晃史 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (30547526)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| キーワード | プロテアソーム / ユビキチン / オートファジー / 化合物 |
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| 研究実績の概要 |
１. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御：①プロテアソームユビキチン受容体の基質選別機構の解明：プロテアソーム上の3種類のユビキチン受容体サブユニット(RPN1, RPN10, RPN13)とユビキチンとの相互作用を阻害を検出するスクリーニング系では有望な化合物が取得出来ず、戦略を転換した。Rpn10の立体構造情報に基づき、小ポケットの存在する部位を絞り込み、in silicoスクリーニングを行うことで結合化合物の候補の取得を進めている。。②栄養環境に応答したプロテアソーム分子集合の動的制御の生理的意義の解明：スクリーニングにより、プロテアソーム分子集合の要であるアセンブリーシャペロンUmp1を組み替えタンパク質として精製し、化合物アレイによる阻害剤候補化合物を取得し、当該化合物投与によりプロテアソーム機能が低下することを細胞レベルで確認した。
２. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御：①オートファジー専用デコーダー分子の基質選別機構の解明：PROTAC/SNIPER技術を用いて、人為的にミトコンドリア外膜タンパク質のユビキチン化およびmitophagyを誘導するシステムの樹立に成功した。また、ユビキチン化タンパク質をオートファジーマシナリーへ運ぶデコーダー分子群のユビキチン鎖特異性と基質特異性を明らかにするための、相互作用阻害剤の取得のためのスクリーニング系を構築の構築が完了した。
３. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発：ユビキチン非依存的な選択的分解誘導法の開発：スクリーニングにより取得済みの化合物とJQ1のキメラ化合物を作製したが、Brd4の直接分解を誘導出来なかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初立ち上げたスクリーニング系により取得した化合物に有用なものが含まれていなかったことなど、困難もあったが、新しいスクリーニング系を立ち上げることが出来、順調に進展し始めている。最終年度には化合物が取得出来、評価の完了をすることが出来る見込みであり、順調と判断している。
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| 今後の研究の推進方策 |
１. ケモテクノロジーによるプロテアソーム制御：①プロテアソームユビキチン受容体の基質選別機構の解明： Rpn10の立体構造情報に基づき、小ポケットの存在する部位を絞り込み、in silicoスクリーニングを行うことで結合化合物の候補の取得を進めており、化合物の評価を行う。②栄養環境に応答したプロテアソーム分子集合の動的制御の生理的意義の解明：取得化合物がプロテアソーム機能を低下させることを確認したので、実際の作用機序を詳細に解明し、さらに治療薬のベースとなる可能性探索に向けた評価も行っていく。
２. ケモテクノロジーによるユビキチン選択的オートファジーの制御：ユビキチン化タンパク質をオートファジーマシナリーへ運ぶデコーダー分子群のユビキチン鎖特異性と基質特異性を明らかにするための、相互作用阻害剤の取得のためのスクリーニング系を完了させ、目的に適う化合物かどうかを評価していく。
３. キメラ化合物による選択的分解誘導系の開発：ユビキチン非依存的な選択的分解誘導法の開発：上記1で取得する化合物をベースに結合の評価、キメラ化による標的タンパク質分解能を評価していく。
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