| 研究概要 |
Cdk5はサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)群の一つでありながら,最終分化した神経細胞で機能する特異なCdkである。活性化サブユニットp35のカルパインによるp25への限定分解はCdk5の異常活性化,そして,神経細胞死を引き起こす。それにも関わらず,神経細胞はCdk5活性を発現,活用している。神経細胞はCdk5/p35を利用しなければならない必然性と細胞死を誘導しないための防御法を備えているはずである。本年度は,Cdk5/p35の細胞死誘導活性を神経細胞が回避する方法と興奮抑制因子としての役割を解明するため,次の実験をおこなった。(1)Cdk5の細胞死誘導活性を抑えるため,p35のミリストイル化を介した膜近傍への囲い込みがあると考えられる。ミリストイル化できないp35G2A変異体を作成し,細胞死誘導能,p25への限定分解,細胞内局在,Cdk5活性化能などについて,株化細胞,培養神経細胞を用いて検討した。(2)Cdk5/p25が核移行して,細胞死を引き起こす可能性について,核移行シグナルと考えられるアミノ酸配列を遺伝子操作し,Cdk5/p25の核内への蓄積を調べた。(3)パーキンソン病誘導試薬であるMPP+によるp35分解機構について検討した。MPP+はミトコンドリアを介してp35の分解を誘導していた。この分解は神経細胞死が起こるよりも早く見られた。この反応の生理的意義も検討して行く予定である。
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