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なんらかの原因で細胞内にミスフォールドしたタンパク質ができてしまった場合、それを分解処理する必要があるが、本研究においては、細胞の品質管理機構において、1.どのように分解すべき基質のみが認識され、分解処理にまわされているか、および、2.変性あるいは凝集したタンパク質を、どのように分解可能な状態に保持し、かつ効率的に分解装置にアクセスさせるか、という2点に注目して研究を行うことを目的とする。
平成22年度においては、小胞体でミスフォールドした非糖タンパク質の分解におけるジスルフィド還元酵素ERdj5の関わりを解析した。ERdj5はC末端に位置するチオレドキシン様ドメイン(Trx4ドメイン)を介して、ミスフォールドした糖タンパク質をレクチン様分子EDEMから受け取る一方、Jドメインを介して、ミスフォールドした非糖タンパク質を分子シャペロンBiPから受け取り、これら基質のジスルフィド結合を還元することで分解を促進することを明らかにした。ERdj5により還元された基質はJドメインを介してBiPへ受け渡され、BiPから小胞体膜上に形成される(ERAD)複合体へ受け渡され、サイトゾルへ逆行輸送されることを明らかにした。さらに、非糖タンパク質分解経路が小胞体ストレス時にオーバーフローした糖タンパク質分解経路のバックアップとして機能するという新しい機構を明らかにした。以上の成果は現在投稿中である。
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