異常タンパク質応答の生理的役割の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: タンパク質社会の研究の総合的推進
• 研究課題/領域番号: 19058010
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 河野 憲二 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (50142005)
• 研究分担者: 都留 秋雄 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (80273861) ; 寺田 和豊 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (00253724)
• キーワード: 小胞体ストレス / 蛋白質品質管理 / シグナル伝達 / 転写翻訳調節 / HSP40

研究概要

1センサーによる異常蛋白質の感知機構 酵母小胞体ストレスセンサーIre1の活性化は、小胞体シャペロンBiPの解離により起こるクラスター化と構造異常蛋白質のIre1への直接結合の2段階により起こることを示してきたが、センサーと異常蛋白質との結合は試験管内の実験で明らかにしたものであった。今回酵母細胞の中で構造異常蛋白質であることがわかっている変異型カルボキシペプチダーゼY(CPY^*)を大量に発現すると、Ire1は変異型と強く結合することを示すことに成功した。またIre1の活性化はイノシトール飢餓や膜代謝異常によっても起こり、この場合にはIre1のクラスタリングやBiPの解離がなくても活性化されることがわかった。このことは、Ire1は異常蛋白質を認識するだけでなく、膜の異常も感知する活性を持っている事を示唆している。
2小胞体ストレス応答と糖尿病 小胞体ストレスと糖尿病との関連を明らかにするため、膵島β細胞でのみIRE1αとATF6α遺伝子両者を欠失するKOマウスを作製したところ、生後5-6週目から血糖値上昇、頻尿、糖尿など顕著な糖尿病症状を示すことが明らかになった。今後はこのマウスを用いて詳細な分子機構を解析する。
3Hsp40の生理機能 小胞体膜上に存在しJ領域をサイトゾル側に向けた新規のJ蛋白質DnaJB12は、小胞体内腔の可溶性蛋白質ではなく、膜上にある構造異常蛋白質のER関連分解に、Hsp70と協調して大きく関わっていることを初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress-sensing mechanisms in yeast and mammalian cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimata, Y.
  • 雑誌名: Curr.Opin.Cell Biol. 巻: 23(2) ページ: 107-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational pausing ensures membrane-targeting and cytoplasmic splicing of XBP1u mRNA. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagitani, K.
  • 雑誌名: Science 巻: 331(6017) ページ: 586-589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian ER stress sensor IRE1β specifically down-regulates the synthesis of secretory pathway proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, D.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 585 ページ: 133-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小胞体ストレス応答の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋雄一
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: (印刷中)
• [雑誌論文] A novel ER J-protein DNAJB12 accelerates ER-associated degradation of membrane proteins including CFTR. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y.H.
  • 雑誌名: Cell Struct.Funct. 巻: 35 ページ: 107-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRE1α disruption causes histological abnormality of exocrine tissues, increse of blood glucose level, and decrease of serum immunoglobulin level. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwawaki, T.
  • 雑誌名: PLoSONE 巻: 5(9) ページ: e13052(1-11)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress-CHOP pathway-mediated apoptosis in macrophages contributes to the instability of atherosclerotic plaques. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukano, H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 30(10) ページ: 1925-1932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple molecules of Hsc70 and a dimer of DjA1 independently bind to an unfolded protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Terada, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 16789-16797
  • 査読あり
• [学会発表] 新規小胞体局在DnaJタンパク質DNAJB12の構造と機能の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高島千絵
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーIre1の集合メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 滝沢健
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 哺乳動物IRE1aの高次ホモ多量体化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平岡雄一郎
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 膵臓β細胞でのインスリン産生におけるIRE1とATF6の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤岡洋美
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] The ER stress sensor IRE1β down-regulates MUC2 mRNA to optimize mucin production (2010)
  • 著者名/発表者名: 都留秋雄
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Role of the unfolded protein response pathway in pancreatic beta cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 土屋雄一
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会・合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] A novel ER J-protein DNAJB12 accelerates ER-associated deg radation of membrane proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本洋平
  • 学会等名: 第5回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 東大薬学部講堂
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] Translational pausing in mammalian unfolded protein response (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] The ER stress sensor IRE1β down-regulates MUC2 mRNA to optimize mucin production (2010)
  • 著者名/発表者名: Akio Tsuru
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] Mechanisms of oxidative protein folding in vivo : Novel features revealed by the analysis of disulfide-linked enzyme-substrate complexes (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kadokura
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] ATF4 induces IRE1a under stressed conditions (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Imai
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] Unfolded-protein Interaction with stress sensor Ire1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Thanyarat Promlek
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] New activation modes of the endoplasmic reticulum-stress sensor Ire1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kimata
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community
  • 発表場所: ホテル日航奈良
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーIre1分子同士の出会いは偶然では無い (2010)
  • 著者名/発表者名: 滝沢健
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第43回研究報告会
  • 発表場所: 奈良市ならまちセンター
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] いかなるストレスがUnfolded Protein Responseを引き起こすのか (2010)
  • 著者名/発表者名: 木俣有紀
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第43回研究報告会
  • 発表場所: 奈良市ならまちセンター
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] 分泌蛋白質ジスルフィド結合形成中間体の解析から明らかになった酵素・基質間相互作用の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 門倉広
  • 学会等名: 第10回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーIre1の新たな活性調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木俣有紀
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-05-19
• [学会発表] Fate of unfolded proteins which activate Ire1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Thanyarat Promlek
  • 学会等名: 第62回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-05-19
• [学会発表] A novel function of XBP1u protein in the unfolded protein response : the role of XBP1u in tethering of mRNA to the ER membrane. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting "Molecular Chaperones & Stress Responses"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, New York (USA)
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] Unfolded protein response not by unfolded proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukio Kimata
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting "Molecular Chaperones & Stress Responses"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, New York (USA)
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] A novel ER-localized DnaJ protein, DNAJB12, participates in ER quality control. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.H.Yamamoto
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting "Molecular Chaperones & Stress Responses"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, New York (USA)
  • 年月日: 2010-05-05
• [備考] HP
  • URL: http://bsw3.naist.jp/kouno/kouno.html