異常タンパク質応答の生理的役割の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究領域: タンパク質社会の研究の総合的推進
• 研究課題/領域番号: 19058010
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 河野 憲二 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (50142005)
• 研究分担者: 都留 秋雄 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (80273861) ; 寺田 和豊 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (00253724)
• 研究協力者: 木俣 行雄 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 准教授 (60263448) ; 柳谷 耕太 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 特任助教 (70614775) ; 斉藤 美知子 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (40379558) ; 門倉 広 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 博士研究員 (70224558) ; 山本 洋平 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 博士研究員
• 研究期間 (年度): 2007 – 2012
• キーワード: 小胞体ストレス / タンパク質品質管理 / シグナル伝達 / 転写翻訳調節 / Hsp40

研究概要

進化的に保存されている小胞体ストレスセンサーIRE1 分子が、小胞体に異常タンパク質が蓄積すると活性化する機構を明らかにした。センサーはまずクラスター化し、その後異常タンパク質と結合し活性化することを突き止めた。この活性化機構は酵母からヒトまで保存されているようだ。また、このセンサーがインスリンを産生する細胞で欠失すると、糖尿病を引き起こすことを見出した。さらに小胞体膜の異常タンパク質分解に関与する新しい小胞体分子シャペロンを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Negative feedback by IRE1β optimizes mucin production in goblet cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuru, A., Fujimoto, N., Takahashi, S.,Saito, M., Nakamura, D., Iwano, M., Iwawaki, T., Kadokura, H., Ron, D., Kohno, K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 ページ: 2864-2869
  • 査読あり
• [雑誌論文] A BiP-bound and non-clustered mode of Ire1 evokes a weak but sustained unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata-Kimata, Y., Promlek, T., Kohno, K., Kimata, Y
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 288-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mammalian ER-located J-protein, DNAJB14, can accelerate ERAD of misfolded membrane proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Sopha, P., Kadokura, H., Yamamoto, Y.H., Takeuchi, M., Saito, M., Tsuru, A., Kohno, K
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct 巻: 37 ページ: 177-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane aberrancy and unfolded proteins activate the endoplasmic reticulum-stress sensor Ire1 by different manners (2011)
  • 著者名/発表者名: Promlek, T., Ishiwata-Kimata, Y., Shido, M., Sakuramoto, M., Kohno, K. Kimata, Y
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 22 ページ: 3520-3532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstitution and characterization of the unconventional slicing of XBP1u mRNA in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinya, S., Kadokura, H., Imagawa, Y., Inoue, M., Yanagitani, K., and Kohno, K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 39 ページ: 5245-5254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal functional levels ofactivation-induced deaminase specificallyrequire the Hsp40 DnaJa1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Orthwein, A., Zahn, A., Methot, S.P., Godin, D., Conticello, S.G., Terada, K., Noia, J.M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 679-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational pausing ensures membrane-targeting and cytoplasmic splicing of XBP1u mRNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagitani, K., Kimata, Y., Kadokura, H., Kohno, K
  • 雑誌名: Science 巻: 331 ページ: 586-589
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER stress-sensing mechanisms in yeast and mammalian cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimata, Y., Kohno, K
  • 雑誌名: Curr. Opin. Cell Biol 巻: 23 (2) ページ: 135-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian ER stress sensor IRE1β specifically down-regulates the synthesis of secretory pathway proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, D., Tsuru, A., Ikegami, K., Imagawa, Y., Fujimoto, N., Kohno, K.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 133-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel ER J-protein DNAJB12 accelerates ER-associated degradation of membraneproteins including CFTR (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y., Kimura, T., Momohara, S., Takeuchi, M., Tani, T., Kimata, Y., Kadokura, H., Kohno, K
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct 巻: 35 ページ: 107-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRE1α disruption causes histological abnormalityof exocrine tissues, increse of blood glucoselevel, and decrease of serum immunoglobulin level (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwawaki, T., Akai, R., Kohno, K
  • 雑誌名: PLoSONE 巻: 5 (9) ページ: e13052 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress-CHOP pathway-mediatedapoptosis in macrophages contributes to the instability of atherosclerotic plaques (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukano, H., Gotoh, T., Endo, M., Miyata, K., Tazume, H., Kadomatsu, T.,Yano, M., Iwawaki, T., Kohno, K., Araki, K., Mizuta, H., Oike, Y
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 巻: 30 ページ: 1925-1932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple molecules of Hsc70 and a dimer of DjA1independently bind to an unfolded protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Terada, K., Oike, Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 16789-16797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress sensing mechanisms in the unfolded protein response:similarities and differences between yeastand mammals (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohno, K
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 147 ページ: 27-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive contribution of ERdj5/JPDI to endoplasmic reticulum protein quality control in the salivary gland (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoda, A., Tokuda, M., Akai, R., Kohno, K., Iwawaki, T
  • 雑誌名: Biochem. J 巻: 425 ページ: 117-125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone reduces ER stress in the liver: Direct monitoring of in vivo ER stress using ER stress-activated indicator transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshiuchi, K., Kaneto, H., Matsuoka, TA, Kasami, R., Kohno, K., Iwawaki, T., Nakatani, Y., Yamasaki, Y., Shimomura, I., Matsuhisa, M
  • 雑誌名: Endocr. J 巻: 56 ページ: 1103-1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function of IRE1alpha in the placenta is essential for placental development and embryonic viability (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwawaki, T., Akai, R., Yamanaka, S., Kohno, K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 106 ページ: 16657-16662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of mammalian IRE1a upon ER stress depends on dissociation of BiP rather than on direct interaction with unfolded proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa, D., Kimata Y, Kohno, K., Iwawaki, T
  • 雑誌名: Exp.Cell Res 巻: 315 ページ: 2496-2504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cotranslational targeting ofXBP1 protein to the membrane promotescytoplasmic splicing of its own mRNA (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagitani, K., Imagawa, Y., Iwawaki,T., Hosoda, A., Saito, M., Kimata, Y., and Kohno, K
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 34 ページ: 191-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS-linked P56S-VAPB, an aggregated loss-of-function mutant of VAPB, predisposes motor neurons to ER stress-induced death by inducing aggregation of co-expressed wild-type VAPB (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Kanekura, K., Levine, T., Kohno, K., Olkkonen, V.M., Aiso, S., Matsuoka M
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 108 ページ: 973-985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sacchromyces cerevisiae Rot1 functions as a molecular chaperone in the endoplasmic reticulum (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, M., Kimata Y., Kohno, K
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 19 ページ: 3514-3525
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNase domains determine the functional difference between IRE1a and IRE1b (2008)
  • 著者名/発表者名: Imagawa, Y., Hosoda, A., Sasaka, S.,Tsuru, A., Kohno, K
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 582 ページ: 656-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct monitoring of in vivo ER stress during thedevelopment of insulin resistance with ER stress-activated indicator transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiuchi K, Kaneto H, Matsuoka TA, Kohno, K., Iwawaki T, Nakatani Y, Yamasaki Y, Hori M, Matsuhisa M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 366 ページ: 545-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] How transmembrane proteins sense endoplasmic reticulum stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Kohno, K
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal 巻: 9 ページ: 2295-2303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in understanding the unfoldedprotein response (2007)
  • 著者名/発表者名: Schroder, M., Kohno, K
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal 巻: 9 ページ: 2241-2244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two regulatory steps of ER-stress sensor Ire1 involving its clusterformation and binding to unfolded proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimata, Y., Ito, T., Ishiwata-Kimata, Y., Suzuki, T., Oikawa, D., Takeuchi, M., Kohno, K
  • 雑誌名: J. Cell Biol 巻: 179 ページ: 75-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic mice expressing a fully nontoxic diphtheria toxin mutant, not CRM197 mutant, acquire immune tolerance against diphtheria toxin (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Saito, M., Kimata, Y. Kohno, K
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 142 ページ: 105-112
  • 査読あり
• [学会発表] Physiological roles of mammalian ER stress sensors, IRE1α and IRE1β (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野憲二
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] 哺乳動物細胞小胞体内におけるジスルフィド結合形成能力の低下を検出する為の鋭敏なアッセイ系の構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 門倉広,河野憲二
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] "Ribosomal stalling promotes XBP1u mRNA splicing upon ER stress." EMBO conference (2012)
  • 著者名/発表者名: Yanagitani Kota, Kohno Kenji
  • 学会等名: "The Physiology of the endoplasmic reticulum (ER): Function & Dysfunction"Girona
  • 発表場所: Spain
  • 年月日: 2012-10-17
• [学会発表] 生物のストレス解消システムとその破綻による疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野憲二
  • 学会等名: 2012年度日本農芸化学会関西支部大会
  • 発表場所: 亀岡
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] Ribosome pausing promotes XBP1 mRNA unconventional splicing upon ER stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno Kenji
  • 学会等名: 第12回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-06-22
• [学会発表] Membrane aberrancy and unfolded proteins activate the endoplasmic reticulum-stress sensor Ire1 by different manners (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kimata-Ishiwata, Kenji Kohno, Yukio Kimata
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会・第64回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-05-30
• [学会発表] Negative feedback by IRE1β optimizes mucin production in goblet cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akio Tsuru, Michiko Saito, Megumi Iwano, Takao Iwawaki, David Ron, Kenji Kohno
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting: Molecular Chaperones and Stress Response
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
  • 年月日: 2012-05-04
• [学会発表] IRE1β, not IRE1α, is a key molecule for ER quality control in goblet cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Ribosomal stalling promotes mRNA splicing on the endoplasmic reticulum (2011)
  • 著者名/発表者名: Kota Yanagitani, Yukiko Yokota, Yukio Kimata, Hiroshi Kadokura, Kenji Kohno
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] 小胞体ストレス応答の分子機構と生理的役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河野憲二
  • 学会等名: 第19回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] A novel translational regulation in the unfolded protein response (2011)
  • 著者名/発表者名: Kota Yanagitani, Kenji Kohno
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] IRE1β, not IRE1α, is a key molecule for ER quality control in goblet cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conferences Asia
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] "A novel translational regulation in the unfolded protein response" "A novel translational regulation in the unfolded protein response" (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Stress Proteins in Growth, Development & Disease"
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] Translational pausing in mammalian unfolded protein response (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: The 3rd International Symposium "Protein Community"
  • 発表場所: Nara
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] A novel function of XBP1u protein in the unfolded protein response: the role of XBP1u in tethering of mRNA to the ER membrane (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Molecular Chaperones & Stress Response
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 2010-05-05
• [学会発表] IRE1β is a key molecule for ER quality control in goblet cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: The 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2009-10-07
• [学会発表] The role of IRE1 in unfolded protein response (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukio Kimata, Masato Takeuchi, Kenji Kohno
  • 学会等名: IV International Conference on Molecular Mechanisms of Fungal Cell Wall Biogenesis
  • 発表場所: Warsaw, Poland
  • 年月日: 2009-08-31
• [学会発表] Dynamic regulation of XBP1 mRNA distribution in the ER stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: Gordon Research Conferences: Stress Proteins in Growth, Development & Desease
  • 発表場所: Andover, USA
  • 年月日: 2009-07-01
• [学会発表] Dynamic regulation of XBP1 mRNA distribution in the ER stress response (2009)
  • 著者名/発表者名: Kota Yanagitani, Kenji Kohno
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-05-27
• [学会発表] IRE1beta is a key molecule for ER quality control in goblet cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Akio Tsuru, Kenji Kohno
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-10
• [図書] 化学と生物, 50巻9号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柳谷耕太,河野憲二
  • 総ページ数: 633-640
  • 出版者: 日本農芸化学会
• [図書] 日本生化学会, 84巻4号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柳谷耕太,河野憲二
  • 総ページ数: 290-294
  • 出版者: 生化学
• [図書] 医学のための細胞生物学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 河野憲二
  • 総ページ数: 251-260
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 蛋白質核酸酵素, Vol.54 No16 (2009)
  • 著者名/発表者名: 柳谷耕太,河野憲二
  • 総ページ数: 2177-2183
  • 出版者: 共立出版
• [図書] 酵母のすべて (2007)
  • 著者名/発表者名: 河野憲二
  • 総ページ数: 304-310
  • 出版者: シュプリンガー・ジャパン
• [備考]
  • URL: http://bsw3.naist.jp/kouno/
• [備考] 河野研究室
  • URL: http://bsw3.naist.jp/courses/courses20 7.html
• [備考] 英語版
  • URL: http://bsw3.naist.jp/eng/courses/cours es207.html