| 研究領域 | タンパク質社会の研究の総合的推進 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
19058012
|
|---|
| 研究機関 | 熊本大学 |
|---|
研究代表者 |
小椋 光 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00158825)
|
|---|
| 研究分担者 |
山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
江崎 雅俊 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (70437911)
|
|---|
| キーワード | AAAタンパク質 / 分子シャペロン / ATPase / Aurora Bキナーゼ / 高速原子間力顕微鏡 / TDP-43 / 微小管 / 線虫 |
|---|
| 研究概要 |
多機能AAAシャペロンp97は、2つのATPaseドメイン(D1とD2)をもち6量体リング構造を形成する。線虫の系を用いて、p97はAurora Bキナーゼの局在を決定し、減数分裂の制御に必須の機能を果たすことを明らかにした。また、酵母の系を用いて、p97ホモログCdc48pによるミトコンドリアの形態維持がこれまでの報告と異なり、Vmslpに依存しないことを明らかにした。ヒトでは、p97ホモログVCPの変異により、筋萎縮性側索硬化症(ALS)や骨パジェット病と前頭側頭葉型認知症を伴う封入体筋炎(IBMPFD)の発症が知られている。高速原子間力顕微鏡観察により、p97の分子機構を解析し、ATP存在下で、D2リングがD1リングに対して、約20度時計回りに回転し、またもとの位置に戻るという動きを繰り返し起こすことを見つけた。変異体を用いた解析で、この時計回りのローテーションには、ATPの加水分解は必要ないことを明らかにした。ALSやIBMPFDの患者の神経・筋細胞に蓄積するTDP-43の凝集体にp97が結合することをすでに明らかにしているが、他の疾患関連アミロイド線維について比較解析し、TDP-43アミロイド線維との相互作用が特異的であることを明らかにした。微小管を切断する活性をもち、遺伝性痙性対麻痺の原因因子であるspastinの線虫ホモログSPAS-1のC末端αヘリックスが、微小管の切断活性に必須で、このαヘリックスは近縁のFIGL-1(fidgetinホモログ)やMEI-1(kataninホモログ)の相同部位では置き換えることができないことを明らかにした。
|
