計画研究
従来のヒト化マウスでのヒトT細胞の機能不全がマウスMHC class IIとヒトMHC class IIのミスマッチに起因する可能性を考え、ヒトHLA-DRB1^*0405を発現するトランスジェニックNOGマウス(HLAtg)を作製した。このHLAtg NOGマウスでは胸腺上皮細胞でもヒトHLA-DR発現が認められた。このHLAtg NOGマウスとMHC class II欠損マウスと掛け合わせたHLAtg MHCII(-/-)NOGマウスを作製し、HLA-DRB1^*0405のハプロタイプを有する臍帯血由来血液幹細胞でヒト化を行った。このようなHLAtgマウス内ではヒト化後5か月では約50%程度のナイーブT細胞が存在し、抗原刺激に対して増殖応答を示すが、6か月後ではナイーブT細胞の割合は10%未満となり(逆にエフェクター・メモリーT細胞の割合が著増する)抗原刺激に対し、増殖応答を示さなくなった。これらのことから、HLAの発現のみではヒト化マウスのT細胞機能を正常化するには不十分であり、ナイーブT細胞がNOGマウスのリンフォペニア(リンパ球減少状態)を解消すべく分裂することがT細胞機能不全の原因であることが示唆された。臍帯血由来ヒト造血幹細胞を新生仔NOD/SCID/Il2rgKOマウスに移植して、免疫系ヒト化マウスを作製した。自然免疫系を構成するヒト顆粒球、抗原提示細胞の両者が分化していることをそれぞれの成熟度を解析して明らかにした。これらの細胞分画が欠損する免疫不全症患者に由来する造血幹細胞を新生仔NOD/SCID/Il2rgKOマウスに移植した結果、確かに好中球欠損が再現できた。さらに、HLA class Iをマウスに発現させた免疫不全マウスにHLA適合のヒト造血幹細胞を移植することで、疾患に由来するHLA拘束性ヒトCD8+T細胞が分化することを明らかにした。
すべて 2010
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件)
Biochem.Biophy.Res.Comm.
巻: 399 ページ: 733-737
巻: 399 ページ: 384-390
Proc.Natl.Acad.Sci., USA
巻: 107 ページ: 13022-13027
