自己免疫疾患の発症機構とその制御

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 19059005
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
• 研究分担者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• キーワード: 遺伝子 / 生体分子 / 病理学 / 免疫学 / 臨床

研究概要

研究代表者は、自己抗原に対する免疫応答が惹起されるメカニズムを解明するため、試験管内で昨年度までにOVA特異的なT細胞レセプター(TCR):OT-IIとマウスMHCクラスII I-E特異的TCR:TEaの2種類のTCRを用いて拡張抗原提示という現象を確認していた。今回はさらに別のTCRであるMBP特異的TCR:2D2を発現するCD4陽性T細胞でも拡張抗原提示がみられることが確認できた。さらに試験管内で拡張抗原提示により活性化したT細胞と通常の抗原提示により活性化したT細胞の差異を解析したところ、拡張抗原提示により活性化したT細胞はIFN-gamma、Fopx3などの遺伝子発現が高くなっていた。このことは拡張抗原提示では通常の抗原提示と異なるシグナルが入ることを示唆している。拡張抗原提示ではXとYの2種類の抗原を提示する抗原提示細胞へのX特異的活性化T細胞の接触がY特異的ナイーブT細胞の活性化に必要なことが分かっている。そこでX特異的活性化T細胞による抗原提示細胞上の共刺激分子の関与について検討したところ、CD40Lが関与することが判明した。以上の結果から、拡張抗原提示が特定のTCRに限定されない現象であり、通常の抗原提示と異なるシグナルを誘導し、それにはCD40Lが関与している可能性が示された。
研究分担者は、C57BL/6マウスにおいて、人為的に過剰なOX40シグナルを供与することにより、肺動脈性肺高血圧症が惹起されることを見いだした。その機序の一つとして、肺組織のTh17細胞産生が促進されることにより気道壁での慢性炎症が惹起される可能性が示された。また、マウス系統間での肺動脈性肺高血圧症の発症感受性の違いを利用して、マウス第5番染色体上に肺高血圧症感受性遺伝子座を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of histone modification and chromatin structure by the p53-PADI4 pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa C, Espinosa M, Suzuki A, Masuda K, Yamamoto K, Tsuchiya E, Ueda K, Daigo Y, Nakamura Y, Matsuda K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 3 ページ: 676
  • DOI: DOI:10.1038/ncomms1676
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identified AFF1 as a susceptibility locus for systemic lupus eyrthematosus in Japanese (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Shimane K, Kochi Y, Tahira T, Suzuki A, Higasa K, Takahashi A, Horita T, Atsumi T, Ishii T, Okamoto A, Fujio K, Hirakata M, Amano H, Kondo Y, Ito S, Takada K, Mimori A, Saito K, Kamachi M, Kawaguchi Y, Ikari K, Mohammed O W, Matsuda K, Terao C, Ohmura K, Myouzen K, Hosono N, Tsunoda T, Nishimoto N, Mimori T, Matsuda F, Tanaka Y, Sumida T, Yamanaka H, Takasaki Y, Koike T, Horiuchi T, Hayashi K, Kubo M, Kamatani N. Yamada R, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 8 ページ: e1002455
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pgen.1002455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of human humoral immune responses in a novel HLA-DR-expressing transgenic NOD/Shi-scid/γc^<null> mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Takahashi T, Katano I, Ito R, Ito M, Harigae H, Ishii N, Sugamura K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 24 ページ: 243-52
  • DOI: DOI:10.1093/intimm/dxs045
  • 査読あり
• [雑誌論文] PADI4 polymorphism predisposes male smokers to rheumatoid arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Thabet MM, Suzuki A, Okada Y, Daha NA, Toes REM, Huizinga TWJ, Myouzen K, Kubo M, Yamada R, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 70 ページ: 512-5
  • DOI: DOI:10.1136/ard.2010.130526.512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indispensable roles of OX40L-derived signal and epistatic genetic effect in immune-mediated pathogenesis of spontaneous pulmonary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Rabieyousefi M, Soroosh P, Satoh K, Date F, Ishii N, Yamashita M, Oka M,McMurtry IF, Shimokawa H, Nose M, Sugamura K, Ono M.
  • 雑誌名: Immunol 巻: 12 ページ: 67
  • DOI: DOI:10.1186/1471-2172-12-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of osteopontin and its signaling molecule CD44 in clinicopathological features of adult T cell leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Chagan-Yasutan H, Tsukasaki K, Takahashi Y, Oguma S, Harigae H, Ishii N, Zhang J, Fukumoto M, Hattori T.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 35 ページ: 1484-90
  • DOI: DOI:10.1016/j.leukres.2011.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between NK cells and dendritic cells generate MHC class II-dressed NK cells to regulate CD4^+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Takeda K, Kawano M, Takai T, Ishii N, Ogasawara K
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 ページ: 18360-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Terao C, Ikari K, Kochi Y, Ohmura K, Suzuki A, Kawaguchi T, Stahl EA, Kurreeman FA, Nishida N, Ohmiya H, Myouzen K, Takahashi M, Sawada T, Nishioka Y, Yukioka M, Matsubara T, Wakitani S, Teshima R, Tohma S, Takasugi K, Shimada K, Murasawa A, Honjo S, Matsuo K, Tanaka H, Tajima K, Suzuki T, Iwamoto T, Kawamura Y, Tanii H, Okazaki Y, Sasaki T, Gregersen PK, Padyukov L, Worthington J, Siminovitch KA, Lathrop M, Taniguchi A, Takahashi A, Tokunaga K, Kubo M, Nakamura Y, Kamatani N, Mimori T, Plenge RM, Yamanaka H, Momohara S, Yamada R, Matsuda F, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1038/ng.2231
  • 査読あり
• [学会発表] OX40 contributes to the generation and maintenance of memory CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishii N.
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会国際シンポジウム
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2011-11-29