自己免疫疾患の発症機構とその制御

2009 年度 自己評価報告書

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 19059005
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 一彦 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80191394)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: 遺伝子 / 生体分子 / 病理学 / 免疫学

研究概要

本研究では、免疫系の自己識別機構の失調や破綻による自己免疫疾患の発症機構を、特にT細胞の抗原特異的、抗原非特異的な観点から解明し、新しい自己免疫疾患の制御法を提唱することを目的とする。
研究代表者は、自己認識のための受容体であるT細胞受容体(TCR)に注目し、自己免疫応答の現場に集積しているTCRのクローナルな解析手法を開発してきた。単一細胞よりクローニングしたTCR遺伝子の機能を再構築するユニークなシステムを駆使し、その反応性を、細胞への遺伝子導入による再構築、骨髄細胞への導入による個体レベルの反応などで検討してきた。その過程で、通常の免疫に要するより少量の抗原に対して自己反応性T細胞が活性化されるメカニズムの存在を推測するに至った。この条件下では抗原提示細胞上のMHCクラスII分子の0.2%程度を占める少量の抗原提示により拡張抗原提示の惹起が可能であり、この抗原提示量は報告されている生理的な自己抗原提示量の範囲に相当している。すなわち、本研究ではこれらのメカニズムを追求し、新しい自己免疫応答惹起のメカニズムとその制御法を明らかにすることを目的とする。
研究分担者は、T細胞補助シグナル分子のT細胞免疫寛容制御における役割を解明するとともに、補助シグナル分子を標的とした自己免疫反応制御法開発に関する研究を行ってきた。特に、OX40シグナルが制御性T細胞の分化抑制と機能破綻に関与する一方、記憶T細胞の産生維持に重要であることを明らかにし、自己免疫疾患の発症と再発の分子機構の一部を解明した。今後もこれらの研究を発展的に継続し、T細胞補助シグナルを標的とした自己免疫制御法の確立を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] The association of a nonsynonymous single-nucleotide polymorphism in TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimane K, Kochi Y, Horita T, Ikari K, Amano H, Hirakata M, Okamoto A, Yamada R, Myouzen K, Suzuki A, Kubo M, Atsumi T, Koike T, Takasaki Y, Momohara S, Yamanaka H, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 62 ページ: 574-579
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in the IRF5 promoter region is associated with susceptibility to rheumatoid arthritis in the Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimane K, Kochi Y, Yamada R, Okada Y, Suzuki A, Miyatake A, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 68 ページ: 377-83
• [雑誌論文] FCRL3, an autoimmune susceptibility gene, has inhibitory potential on B-cell receptor-mediated signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Myouzen K, Yamada R, Suzuki A, Kurosaki T, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 183 ページ: 5502-10
• [雑誌論文] Contribution of a haplotype in the HLA region to anti-cyclic citrullinated peptide antibody positivity in rheumatoid arthritis, independently of HLA-DRB1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Yamada R, Suzuki A, Kochi Y, Shimane K, Myouzen K, Kubo M, Nakamura Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 60 ページ: 3582-3590
• [雑誌論文] CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells controlled by the transcription factor Egr-2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Fujio K, Shibuya M, Sumitomo S, Shoda H, Sakaguchi S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 13974-79
• [雑誌論文] Splenic phagocytes promote responses to nucleosomes in (NZB x NZW) F1 mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Fujio K, van Rooijen N, Tsuno NH, Takahashi K, Tsurui H, Hirose S, Elkon KB, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 181 ページ: 5264-71
• [雑誌論文] Functional SNPs in CD244 gene increase the risk of rheumatoid arthritis in a Japanese population. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamada R, Kochi Y, Sawada T, Okada Y, Matsuda K, Kamatani Y, Mori M, Shimane K, Takahashi A, Tsunoda T, Miyatake A, Kubo M, Kamatani N, Nakamura Y, Yamamoto K
  • 雑誌名: Nat Genet. 40 ページ: 1224-9
• [雑誌論文] Lessons from a Genomewide Association Study of Rheumatoid Arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yamada R.
  • 雑誌名: N. Engl. J. Med. 357 ページ: 1250-1251