変異自己細胞に対する応答機構と制御

2009 年度 実績報告書

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 19059008
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 湊 長博 京都大学, 医学研究科, 教授 (40137716)
• キーワード: がん免疫 / 白血病 / T細胞 / アナジー / G蛋白 / 免疫老化

研究概要

本研究課題では、申請者が作成してきた自然発症白血病の遺伝子改変マウスモデルを駆使して、自己応答としての変異(白血病)細胞に対する免疫応答と寛容の分子機構およびその個体レベルにおける意義を解明し、これを基礎として自己変異細胞不応答性解除の方途の開発に資することを目的とする。これまで、白血病自然発症にともなうT細胞免疫機能の低下が、正常個体の加齢に伴う免疫老化と同等の細胞機構によって起こることを示してきた。今年度は、このT細胞免疫機能低下が、極めて特徴的な免疫記憶性CD4 T細胞の遺伝子再プログラミングによることを明らかにし、その遺伝子プロファイルを詳細なDNAマイクロアレイ法によって決定した。さらにこの遺伝子プロファイルに基づき、このT細胞の特有な形質と機能発現のメカニズムの一部を明らかにすることに成功した。この発見は担がん個体における免疫機能低下のメカニズムについて全く新しいコンセプトを提供するものであると考える。また、同T細胞はがん促進機能を有するとされるOsteopontinを大量に産生しうることがわかり、これががん細胞の進展にむしろ促進的に作用する可能性も示唆され、今後の重要な課題となっている。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-PD-1 antibody reduces CD4+ PD-1+ T cells and relieves the lupus-like nephritis of 1 NZB/W F1 mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kasagi, S, Kawano, S, Okazaki, T, Honjo, T, Morinobu, A, Hatachi, S, Shimatani, K, Tanaka, Y, Minato. N, Kumagai, S.
  • 雑誌名: J.Immunol. 184 ページ: 2337-2347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete remission of lung metastasis following adoptive immunotherapy using activated autologous gammadelta T-cells in a patient with renal cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Tanaka Y, Shimmura H, Minato N, Tanahe K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 30 ページ: 575-579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Memory phenotype PD-1^+ CD4^+ T cells expressing C/EBPα underlie T cell immunodepression in senescence and leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimatani, K., Nakashima, Y., Hattori, M., Hamazaki, Y., Minato. N
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci. USA 106 ページ: 15807-15812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spa-1 (Sipal) and Rap signaling in leukemia and cancer metastasis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Minato, N., Hattori, M
  • 雑誌名: Cancer Science 100 ページ: 17-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid αβ TCR-mediated responses in γδ T cells transduced with cancer-specific TCR genes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiasa, A., Nishikawa, H., Hirasawa, M., Kitano, S., Chono, H., Yu, S.S., Mineno, J., Tanaka, Y., Minato. N., Kato I., Shiku, H.
  • 雑誌名: Gene Therapy 16 ページ: 620-628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch activation in thymic epithelial cells induces development of thymic microenvironments. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K, Germeraad, W, Satoh, R, Itoi, M, Ikawa, T, Minato. N, Katsura, Y, van Ewijk, W, Kawamoto, H.
  • 雑誌名: Mol.Immunol 46 ページ: 1756-1767
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ON bipolar cell-specific genes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, Y., Moriyama, M., Hattori, M., Minato. N., Nakanishi, S.
  • 雑誌名: J.Biochem. 145 ページ: 811-818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap signaling in normal lymphocyte development and leukemia genesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Minato. N
  • 雑誌名: (Review article) Immune Network 9 ページ: 35-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Rap-1 activation and early termination of immune synapse in CT LA-4-mediated negative signal. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Nakaseko C, Yamasaki S, Hattori M, Bos JL, Saito Y, Minato N, Saito T.
  • 雑誌名: Hematology Jun ; 14(3) ページ: 150-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rap signaling is crucial for the competence of IL-7 response and the development of B-lineaee cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Katayama, Y., Sekai, M., Hattori, M., Miyoshi, I., Hamazaki, Y, Minato. N.
  • 雑誌名: Blood 114 ページ: 1768-1775
  • 査読あり
• [学会発表] Human gamma delta T cells and cancer immunotherapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Minato, N
  • 学会等名: 日本免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Memory phenotype PD-1^+ CD4^+ T cells expressing C/EBPa underlie the global T cell immunodepression in senescence and malignancy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Minato, N
  • 学会等名: KTCC国際シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-06-01
• [産業財産権] 新規リンパ球処理剤 (2009)
  • 発明者名: 田中義正、湊長博
  • 権利者名: 京都大学、アステラス
  • 産業財産権番号: 国際出願、2009-162430
  • 出願年月日: 2009-07-09
  • 外国