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胸腺におけるTリンパ球の分化と選択によって確立される中枢性自己寛容は、免疫システムの自己識別能形成に不可欠である。また、その不全は直ちに種々の自己免疫疾患につながる。最近の研究の進展から、中枢性自己寛容成立機構解明に向けた新たな重要課題として、髄質上皮による網羅的自己分子発現、髄質で起こるとされる制御性T細胞の生成、更には髄質に蓄積される樹状細胞の由来と寄与など、胸腺髄質を中心に胸腺微小環境の本質解明に切り込んでいく研究の重要性が明確になってきた。そこで本研究では、研究代表者らが進めてきた幼若Tリンパ球の胸腺内髄質移動を調節するCCR7ケモカインなど正と負の選択分岐を特徴づける分子シグナルの解析を基に、自己寛容成立における髄質移動ならびに髄質上皮細胞一樹状細胞連携機構の解明を目指している。また、研究分担者らが進めてきた胸腺髄質上皮細胞に特有の自己分子発現提示に関わる因子Aireの機能解析を基に、Tリンパ球分化制御と自己寛容成立機構の全容解明を目指している。本年度は、胸腺皮質上皮細胞に特異的に発現されるプロテアソーム構成鎖beta5tを見出し、beta5tがCD8陽性キラーT細胞の生成に必須であることを明らかにした。また、胸腺髄質上皮細胞に発現されるAire遺伝子の発現制御下に蛍光分子を発現するAire/GFPノックインマウスを作製し、Aireが多様な自己抗原の発現と胸腺上皮構築の両方を制御することで自己寛容成立に必要な胸腺微小環境形成に働くことを示唆した。
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