胸腺における自己形成と自己認識

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 19059010
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 高濱 洋介 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 教授 (20183858)
• 研究分担者: 松本 満 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (60221595)
• キーワード: 免疫学 / 胸腺 / 自己識別 / 胸腺微小環境 / 胸腺上皮細胞 / 胸腺プロテアソーム / RANKL / Aire

研究概要

本研究は、Tリンパ球レパトア形成を担う胸腺微小環境の分子本態解明を目的とし、レパトア形成の再構築に基づく免疫疾患の根本的治療法の開発に近づくことを目指している。平成23年度の成果としては、まず、胸腺髄質上皮細胞の増殖分化と胸腺髄質の形成にγδT細胞由来のRANKLが関与することを明らかにした。また、胸腺皮質上皮細胞と胸腺髄質上皮細胞の分岐機構を明らかにすべく、皮質上皮細胞特異的に発現される胸腺プロテアソーム構成鎖β5tの遺伝子座にloxP特異的リコンビナーゼCreをコードする遺伝子を組み換えることで皮質上皮細胞特異的に遺伝子を改変させるマウスを作出した。予備実験の結果から、Cre発現に応じて蛍光タンパク質を不可逆的に発現するレポーターマウスとの交配により、胸腺皮質上皮細胞と胸腺髄質上皮細胞の共通前駆細胞にβ5t発現があることを明らかにしつつある。更に、Aire発現細胞の胸腺内での分化過程を検討する目的で、Crerecombinaseとヒトエストロゲン受容体リガンド結合領域変異体との融合タンパク質(Cre-ER)Aire遺伝子座にを挿入したノックインマウスを樹立した。Cre-ERは合成エストロゲン製剤であるtamoxifenの投与によって核内移行し、それによって初めてCre recombinase活性を発揮する。Aire/Cre-ERノックインマウスをGFPレポーターマウスと交配した成体マウスにtamoxifenを投与し、異なるタイミングでGFP陽性細胞の割合を測定した結果、Aire発現細胞の胸腺内におけるAire発現期以降の半減期が、およそ10日であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Thymic epithelial cells : working class heroes for T cell development and repertoire selection (2012)
  • 著者名/発表者名: Anderson G
  • 雑誌名: Trends in Immunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rank Signaling Links the Development of Invariant γ δ T Cell Progenitors and Aire+ Medullary Epithelium (2012)
  • 著者名/発表者名: Roberts NM
  • 雑誌名: Immunity 巻: 36 ページ: 427-437
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beta5t-containing thymoproteasome : specific expression in thymic cortical epithelial cells and role in positive selection of CD8+ T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y
  • 雑誌名: Current Opinion in Immunology 巻: 24 ページ: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.coi.2012.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] XCL1 and XCR1 in the immune system (2012)
  • 著者名/発表者名: Lei Y
  • 雑誌名: Microbes and Infection 巻: 14 ページ: 262-267
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2011.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR7 with S1P1 signaling through AP1 for migration of Foxp3+ regulatory T cells controls autoimmune exocrinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru N
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 180 ページ: 199-208
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.09.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin interacts with Klokinl for mitochondrial import and maintenance of membrane potential (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: Vol.21 ページ: 991-1003
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aire-dependent production of XCL1 mediates medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Lei Y, Mat Ripen A, Ishimaru N, Ohigashi T, Nagasawa T, Jeker L, Bosl M, Hollander GA, Hayashi Y, de Waal Malefyt R, Nitta T, Takahama Y
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 208 ページ: 383-394
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20102327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ontogeny of thymic cortical epithelial cells expressing the thymoproteasome subunit beta5t (2011)
  • 著者名/発表者名: Mat Ripen A
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 41 ページ: 1278-1287
  • DOI: 10.1002/eji.201041375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of RANKL on the thymic medulla (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi I
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 41 ページ: 1822-1827
  • DOI: 10.1002/eji.201141480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medullary interplay for central tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2380-2381
  • DOI: 10.1182/blood-2010-07-293860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine crosstalk for thymic medulla formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta T
  • 雑誌名: Current Opinion in Immunology 巻: 23 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1016/j.coi.2010.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphotoxin signal promotes thymic organogenesis by eliciting RANK expression in the embryonic thymic stroma (2011)
  • 著者名/発表者名: Mouri Y
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 186 ページ: 5047-5057
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1003533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.010
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Hypoxia-Inducible Fetor1α in Macrophage as an aggravation regulator in development of vascular remodeling (2012)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Nakayama
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡サンパレス(福岡県)
  • 年月日: 2012-03-18
• [学会発表] T lymphocyte repertoire formation in thymic microenvironments (2012)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: 5th Congress of the Federation of Immunological Societies of Asia Oceania
  • 発表場所: Hotel Le Meridien(インド ニューデリー)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] Cell-cycle dependent phosphorylation of AIRE protein exogenously expressed in HeLa cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H
  • 学会等名: 4th International Conference on Drug Discovery&Therapy
  • 発表場所: United Arab Emirates(ドバイ)
  • 年月日: 2012-02-13
• [学会発表] Thymic microenvironment and repertoire selection of T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: New Horizons in the Immune System
  • 発表場所: 徳島大学(徳島県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-09
• [学会発表] マウス胸腺上皮細胞のマイクロアレイ解析によるヒト胸腺上皮性腫瘍解析法開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中川靖士
  • 学会等名: 第31回日本胸腺研究会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県)
  • 年月日: 2012-02-04
• [学会発表] Molecular Biology of Thymic Microenvironments (2011)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: The 2011 CSI/FIMSA (3rd CSI) Advanced Course on Immunology
  • 発表場所: 北京大学(中国北京)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Expression of Aire, a gene responsible for autoimmune disease, in ES cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M
  • 学会等名: Cell Symposia : Stem Cell Programming & Reprogramming
  • 発表場所: Sheraton Lisboa Hotel and Spa(ポルトガルLisbon)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] 胸腺上皮細胞株におけるbeta5サブユニットの発現プロファイル (2011)
  • 著者名/発表者名: Michiyuki Kasai
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] マウス胸腺上皮細胞のマイクロアレイ解析によるヒト胸腺解析法開発の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Nakagawa
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] IAN4とIAN5はT細胞のTCRを介した生存維持の制御に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: Kouta Yano
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Lympho-epithelial complexes in the thymic cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] β5t欠損マウスにおける末梢CD8T細胞の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Takada
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 免疫不全を呈するヒトCD3εトランスジェニックマウス系統tgε26におけるトランスジーン挿入部位の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ohigashi
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Aire-dependent organization of thymic microenvironment for the establishment of self tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M
  • 学会等名: 5th Asian Congress on Autoimmunity
  • 発表場所: Suntec Singapore(シンガポール)
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] Role of self-antigen expressed by Aire-expressing cells in the negative selection process (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M
  • 学会等名: 5th International Conference on Autoimmunity : Mechanisms and Novel Treatments
  • 発表場所: Aldemar Knossos Village(ギリシャCrete)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 胸腺プロテアソーム非依存的に分化したCD8T細胞の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田健介
  • 学会等名: 第152回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪府立大学(大阪府)
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] 胸腺の機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高浜洋介
  • 学会等名: 2011 Tokushima Bioscience Retreat
  • 発表場所: リゾートホテルオリビアン(香川県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 中枢性免疫寛容と自己免疫疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高浜洋介
  • 学会等名: 第35回阿蘇シンポジウム
  • 発表場所: 阿蘇リゾートグランヴィリオホテル(熊本県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] 胸腺プロテアソーム構成因子β5t欠損マウスに認められるメモリー様CD8T細胞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高田健介
  • 学会等名: 第21回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学(京都府)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 胸腺皮質上皮細胞と胸腺細胞の多細胞複合体 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新田剛
  • 学会等名: 第21回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学(京都府)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] マウス胸腺上皮細胞のマイクロアレイ解析によるヒト胸腺解析法開発の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 中川靖士
  • 学会等名: 第10回四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 徳島大学(徳島県)
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] Cytokine circuit that regulates T cell repertoire formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: JSICR-MMCB2011
  • 発表場所: ANAゲートタワーホテル(大阪府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-25
• [学会発表] Memory-like phenotype of CD8 T cells in β 5t-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Takada
  • 学会等名: EUThyme-Rolduc Meeting
  • 発表場所: NH Conference Centre(オランダLeeuwenhorst)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] Chemokine regulation of central tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: EUThyme-Rolduc Meeting
  • 発表場所: NH Conference Centre(オランダLeeuwenhorst)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] Maturation Of Intrathymic Dendritic Epidermal T-cell Progenitors And Aire-Expressing Medullary Epithelial Cells Are Reciprocally Linked (2011)
  • 著者名/発表者名: Graham Anderson
  • 学会等名: EUThyme-Rolduc Meeting
  • 発表場所: NH Conference Centre(オランダLeeuwenhorst)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] Dicer-dependent miRNA are required for the postnatal maintenance of the thymic epithelial microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Saulius Zuklys
  • 学会等名: EUThyme-Rolduc Meeting
  • 発表場所: NH Conference Centre(オランダLeeuwenhorst)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] Aire-dependent organization of thymic microenvironment for the establishment of self tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M
  • 学会等名: EUThyme-Rolduc Meeting
  • 発表場所: NH Conference Centre(オランダLeeuwenhorst)
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] 生命科学の将来に向けたマスタープラン (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本格
  • 学会等名: 日本学術会議生命科学系シンポジウム
  • 発表場所: 日本学術会議(東京都)
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Lymphotoxin signal promotes thymic organogenesis by eliciting RANK expression in the embryonic thymic stroma (2011)
  • 著者名/発表者名: Mouri Y
  • 学会等名: 13^<th> International TNF Conference, TNF 2011
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2011-05-16
• [図書] 疾患モデルの作製と利用免疫疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新田剛
  • 総ページ数: 467-473
  • 出版者: (株)エル・アイ・シー
• [備考]
  • URL: http://immself.umin.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dei/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ier.tokushima-u.ac.jp/article/0017775.html