| 研究領域 | マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05706
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
小松 雅明 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (90356254)
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| 研究分担者 |
和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
杉浦 悠毅 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30590202)
李 賢哲 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30758321)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| キーワード | オートファジー / 選択的オートファジー / p62 / NBR1 / 液ー液相分離 / Vault / KEAP1 / プロテオーム |
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| 研究実績の概要 |
オートファジーの対象となるミスフォールドや変性したタンパク質は、ユビキチン化されp62と結合、液―液相分離（LLPS）によってp62 bodyとなる。このp62 bodyはさらに分解性のゲルへと相転移し、オートファジーにより分解される。
p62 bodyの精製方法を確立し、精製p62 bodyの質量分析によりp62 bodyに高度に濃縮されるタンパク質群を同定した。さらに、コントロールと選択的オートファジー不能遺伝子改変マウス肝臓の比較定量プロテオミクスにより選択的オートファジー不能遺伝子改変マウス肝臓に蓄積するタンパク質群を同定した。両者のプロテオームの統合的解析により、p62 bodyに局在し、オートファジーにより分解される新規選択的オートファジー基質として超分子タンパク質複合体vaultを同定した。オートファジーの薬理学的および遺伝学的阻害によりvaultが蓄積することを確認した。さらに、vaultのp62 bodyへの局在化は、選択的オートファジーレセプタータンパク質NBR1依存的であることを見出した。このp62 body介在性選択的オートファジーをvault-phagyと名付け、論文として報告した。p62 bodyにおけるp62の349番目のセリン残基のリン酸化が、KEAP1の細胞質とp62 bodyの平衡をp62 bodyに向けること、その結果KEAP1がp62 bodyに保持され、KEAP1の分解標的である転写因子NRF2が安定、活性化することを明らかし、論文として報告した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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