| 研究領域 | 身体－脳の機能不全を克服する潜在的適応力のシステム論的理解 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
19H05726
|
|---|
| 研究機関 | 旭川医科大学 |
|---|
研究代表者 |
高草木 薫 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10206732)
|
|---|
| 研究分担者 |
花川 隆 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 脳病態統合イメージングセンター, 部長 (30359830)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
|
| キーワード | ドーパミン作動系 / アセチルコリン作動系 / 神経伝達物質 / 前頭-頭頂ネットワーク / 脳活動ダイナミクス / 加齢 / 脳変性疾患 / 遂行機能 |
|---|
| 研究実績の概要 |
本研究の目標は，アセチルコリン(ACh)やドーパミン（DA）などの神経伝達物質や関連分子の動態変化に伴う脳活動ダイナミクスの変容メカニズムが，ヒトや動物の超適応における適応則の変容に及ぼす影響の解明することである．本年度（初年度）の成果は次の３点である．
１．モデル動物によるマルチタスク実験システムの構築；研究代表者（高草木）らは，四肢で立位姿勢を維持するネコにおける「注意立位姿勢維持～先行性予測姿勢制御～標的への前肢リーチング動作（認知-運動連関のマルチタスク実験系）」を作成し，同タスクにおける姿勢制御の評価系を確立した．その結果，①ネコが前肢リーチングを開始する以前に予測姿勢制御は終了し，これが動作終了後の姿勢をコードしていること，②予測姿勢制御はネコの身体と標的の空間座標に依存して最適化されること，③予測姿勢制御の最適化には，前頭-頭頂ネットワークの活動が関与すること，3点が明らかとなった．
２．脳活動・結合ダイナミクス計測法の開発；研究分担者の花川らのグループは，脳波-fMRIの同時計測を利用した脳活動・結合ダイナミクス計測法を開発した．デフォルトモードネットワークや前頭-頭頂ネットワークのfMRI信号を独立成分解析することにより，領域間のネットワーク相関がダイナミックに変動することを証明した．
３．DAイメージング法の開発と検証；さらに花川らのグループは，これまで高齢者やパーキンソン病（PD）患者で測定してきた DAT SPECT に加えて，Neuromelanin MRIの検討を開始した．特に，MRI画像のコントラストが，どの程度ニューロメラニンやDA産生能を反映しているのかを評価するため，MRI画像解析と病理標本における組織学的解析を併用し，その定量的解析法の確立を試みている．本年度は，同解析のための研究環境を整備し，着実な研究成果の蓄積を試みている．
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本計画は，動物実験（旭川医科大学）とヒトの臨床研究（国立精神神経研究センター・京都大学）の二つから構成されているため，各々の研究進捗について記述する．
動物実験の当初の計画はマルチタスク遂行モデル動物の確立である．これについては，当初の目標を果たした事（モデル動物の確立）に加えて，予測姿勢制御の最適化パラメータの同定に成功したこと，そして，この最適化に前頭頭頂ネットワークが関与すると考えられる研究成果が得らえた点は今後の研究展開に極めて重要となる予測以上の成果であった．
ヒトの臨床研究については，当初の計画以上に研究が進展した．具体的には，①脳波とfMRIの同時解析によって，脳内の各領域間ネットワークのダイナミクスの変化をより短い時間分解能で解析・評価できる脳活動・結合ダイナミクス計測法を開発したこと，②当初の研究計画には無かった「Neuromelanin MRIの検討」に着手できたこと，の２点である．研究分担者である花川氏の研究拠点が国立精神神経研究センターから京都大学に移ったことに伴い，脳イメージングMRI画像研究に加えて，脳標本の組織学的検討を精力的に実施できる研究環境を十二分に生かすことによってこれが実現した．
|
| 今後の研究の推進方策 |
動物実験における本来の研究計画は，DA作動系やACｈ作動系の損傷に伴って変化する行動遂行則の変容過程をネコの姿勢制御-前肢リーチングのマルチタスク課題において評価し，超適応における上記神経伝達物質の機能的役割の解明を試みことである．しかし，旭川医科大学における「毒劇物使用に関する動物実験規約の改定」と「コロナウイルス感染に伴う動物実験の制約（レベル３）」によって，DA系やACｈ系を修飾するためのウイルスベクターによる分子遺伝学的研究やMPTP（神経毒）による薬理学的手法を用いた動物実験の遂行が極めて困難な状況となった．そこで，動物実験規約を踏まえた新規実験設備の導入と，コロナ感染終息後の動物実験再開時に備えての用意周到な準備を行うこととした．加えて，来年度以降に予定していた「大脳皮質の前頭-頭頂ネットワークの活動修飾（大脳皮質内への微量薬物注入）による予測姿勢の最適制御解析」を前倒しで実施するよう実験計画を変更した．
ヒトの臨床研究では，加齢やPDの病態に伴って低下するDA系の機能と脳活動ダイナミクスの関係から，高齢者の遂行機能低下の脳内メカニズムの解明を目指す．具体的には， PDとPD前駆期および，健常高齢者からMRIとDA SPECTを取得し，さらに新規撮像MRIにはneuromelanin MRIを追加することで，DAT SPECTと合わせてDA機能を評価して被検者をDA正常群と低下群に分類する．加えて，昨年度に導入した顕微鏡と組織標本を用いて，neuromelanin MRIと中脳DA細胞の関係についての検討を始める．健常若年者において技術を蓄積してきた脳波-機能的MRI同時計測を，DA正常高齢者とDA低下高齢者を対象として開始する．EEGの高時間解像度を活用し，DA依存性の神経回路活動ダイナミクスの異常と認知機能低下の相関関係持つ「超適応皮質領域」の同定を試みる．
|
