| 研究領域 | 全能性プログラム：デコーディングからデザインへ |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05754
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
井上 梓 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (60814910)
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| 研究分担者 |
山口 新平 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80740795)
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| キーワード | 全能性 / 父母アレル非対称性 / ヒストン修飾 |
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| 研究実績の概要 |
受精卵は、胚体組織と胚体外組織の両方に分化可能な潜在能力である全能性を有する。この全能性は、内部細胞塊(ICM)と栄養膜細胞(TE)への最初の分化が生じる胚盤胞期までに消失する。全能性の維持と消失には、エピゲノムの可塑性の維持と不可逆的な変化がそれぞれ重要と考えられるが、その分子実体は不明である。
本研究では、受精卵の父母アレルが有する機能の違いに着目して、全能性の理解に向けた研究を進めている。受精卵のエピゲノムの大きな特徴に、父母アレル間のヒストン修飾のゲノムワイドな非対称性がある。これまでの研究をつうじて、多くのヒストン修飾は受精後のリプログラミングにより父母アレル間非対称性を失うこと、その一方で、着床前発生をつうじて非対称性を維持するヒストン修飾も一部に存在することがわかってきた。そこで本研究では、全能性の維持から消失期にかけての父母アレル特有のヒストン修飾動態の解析と、その機能解析を行っている。
本年度は、以下の研究を進めた。
井上は、卵から着床前発生をつうじて母性アレル特異的に維持されるヒストン修飾H3K27me3の確立・維持・消失機構に関して研究を進めた。今年度は、ポリコーム抑制複合体の機能に重要なヒストンH2Aのユビキチン化修飾（H2Aub）のアレル特異的な初期発生動態を解析し、H2Aubが母性H3K27me3の確立および維持に重要な役割を果たしていることを見出した。
山口は、全能性に類似した性質を示す2細胞期胚様胚性幹細胞（2CLC）において、rRNAプロセシング関連遺伝子の欠損がESCから2CLCへの移行を促進すること、および、この移行はｐ５３を通じて制御されていることを見出した。また、初期胚発生およびES細胞樹立過程における、父母アレルが有する機能の違いについての解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
（井上）全能性期に特徴的なエピゲノムの確立と維持に、ポリコーム抑制複合体１と２による二つの異なるヒストン修飾の相互協力が必要であることが見えてきた。さらに、この二つのヒストン修飾は、全能性が消失する時期において、ゲノムワイドに異なる分布を示すことを見出した。このような特殊なエピゲノム状態と全能性との間に機能的な関連があるのか、興味深い。このように、新規の知見と疑問が生み出されており、進捗は順調と言える。
（山口）2CLCというin vitroモデルを利用して、全能性細胞の移行を制御する全く新しい機構を発見しつつある。ストレス応答が異なる多能性の移行に機能している証拠が得られており、その背後にある分子機構にアプローチする準備が整った。
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| 今後の研究の推進方策 |
【井上 計画-1】独自に作成した非典型ポリコーム抑制複合体1 (variant PRC1)の変異体を用いて、H2Aubがどのように母性H3K27me3の形成と維持に機能するのかを詳細に解析する。
【井上 計画-2】全能性の研究に有用な新規の生殖工学技術を開発する。
【山口 計画-1】2CLCをモデルに用いて、p53の下流で生じている現象、特に細胞周期と複製ストレスに着目して研究を展開する。
【山口 計画-2】雄性単為発生胚と雌性単為発生胚ではES細胞樹立効率が異なることを見出している。そこでこれらの単為発生胚の着床前初期胚発生とES細胞樹立過程の違いを解析することで、全能性消失期における父母アレルの働きの違いを明らかにする。
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