計画研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
発生の初期過程では、mRNA3'末端のポリ(A)鎖の伸長と短縮化が時空間的な遺伝子発現制御において主要な役割をはたす。一方、各分化段階における多様な細胞機能の獲得過程でも、多くのmRNAがポリ(A)鎖を標的とした調節を受けるが、その分子機構の詳細については不明な点が多い。研究代表者は、特定領域研究[RNA情報網]および基盤研究(S),(C)を通して、mRNA分解(ポリ(A)鎖分解)を引き起こす普遍的分子メカニズムを解明した(GenesDev,2007)。本計画研究では、特にそのポリ(A)鎖を標的とするRNA代謝の調節機構の解明を目指す。(1)mRNA3'非翻訳領域に存在するシス因子による遺伝子特異的なポリ(A)鎖分解調節、(2)miRNAをはじめとする機能性RNAによるポリ(A)鎖分解のトランス活性化調節、(3)細胞質ポリ(A)鎖伸長による選択的遺伝子発現調節、(4)ストレスによるグローバルなポリ(A)鎖分解調節、および(5)非標準的ポリA(U)鎖付加酵素によるRNA品質管理・遺伝子発現制御、を研究対象とする。一方、ヒストンmRNAは、哺乳類において3'末端にポリ(A)鎖をもたない唯一の例外である。したがってその翻訳はポリ(A)鎖非依存的であり、ポリ(A)鎖の代りに付加された3'末端ステムループ構造が、ヒストンの遺伝子発現調節に重要な役割をはたしている。研究分担者は、すでに核内RNAを高効率でノックダウンできる系を独自に開発しており、ヒストンmRNAの3'末端プロセシングに関わるU7snRNAをノックダウンし、(1)3'末端プロセシングを阻害した場合のヒストンmRNAの挙動変化を解析する。また、(2)核内蓄傾向の高いmRNAの3'UTRがmRNAの核内繋留/安定性制御に果たす役割を解明する。RNAの品質管理に関する研究は、これまで主に細胞質のmRNA分解に焦点が絞られて研究されてきたが、本研究においては、主として上記の二点に焦点を絞り解析を行なうことにより、核内RNAの品質管理現象の概念の確立を目指す。
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