細胞内分解系ロジスティクスの疾患における役割と作動機構の解析

2009 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞内ロジスティクス：病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
• 研究課題/領域番号: 20113002
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉森 保 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (60191649)
• キーワード: オートファジー / オートファゴソーム / 感染症 / がん / PI3キナーゼ / 小胞体 / 大理石病 / 低分子化合物スクリーニング

研究概要

細胞の消化器官であるリソソームへは細胞外からエンドサイトーシス経路、細胞質からオートファジー経路が物質を運び込み、それらの物流システムによって、何が・いつ・どれだけ分解されるか、が巧妙に調節されている。本研究は、感染症やがん等の疾患とオートファジーの関係を解析し、それらの病態理解を促進することを目的とする。またエンドサイトーシス経路については、大理石病の原因となるエンドソーム結合タンパク質の機能解析を中心に研究を進める。本年度は以下の成果を得た。
1. 感染症とオートファジーA群レンサ球菌を捕獲するオートファゴソームの形成に、通常のオートファゴソーム形成には関与しないロジスティクス制御因子Rab7が必須であることを報告した。
2. がんとオートファジー発がん抑制能を持つオートファジー関連タンパク質Beclin1に結合するAtg14Lの役割が、Beclin1を含むPI3キナーゼ複合体を小胞体膜に局在化させることであることを見出した。PI3キナーゼ複合体が小胞体の局所でPI3Pを産生すると、そこでオートファゴソームが形成されるものと思われる。長年の論争となっているオートファゴソーム膜の起源解明に向けた大きな一歩である。
3. 大理石病とオートファジー大理石病の原因遺伝子PLEKHM1を含む、新規rab7結合モチーフを共通に持つタンパク質ファミリーの存在を明らかにした。
4. 化合物スクリーニングサルモネラの細胞内増殖を指標にオートファジーを定量するハイスループットスクリーニングシステムを開発し、本領域計画班の清水らが持つ低分子化合物ライブラリーを用いオートファジーに影響を与える化合物の探索を行った。現在までにオートファジーを阻害する3つの化合物を同定している。また清水らと共同で化合物チップによるオートファジー関連タンパク質群に結合する化合物のスクリーニングを行い、3化合物を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Artificial induction of autophagy around polystyrene beads in nonphagocytic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Kojidani T, Osakada H, Yamamoto A, Yoshimori T, Hiraoka Y, Haraguchi T
  • 雑誌名: Autophagy. 6 ページ: 36-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of local PtdIns3P levels by the P1 phosphatase MTMR3 regulates constitutive autophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi-Atarashi N, Hamasaki M, Matsunaga K, Omori H, Ktistakis NT, Yoshimori T, Noda T.
  • 雑誌名: Traffic. 11(4) ページ: 468-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinational Soluble N-Ethylmaleimide-sensitive Factor Attachment Protein Receptor Proteins VAMP8 and Vtilb Mediate Fusion of Antimicrobial and Canonical Autophagosomes with Lysosomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuta N, Fujita N, Noda T, Yoshimori T, Amano A.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 21 ページ: 1001-1010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagosome can support Yersinia pseudotuberculosis replication in macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moreau K, Lacas-Gervais S, Fujita N, Sebbane F, Yoshimori T, Simonet M, Lafont F.
  • 雑誌名: Cell Microbiol. (Feb 23. [Epub ahead of print])
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Beclin-l binding proteins, Atgl4L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga K, Saitoh T, Tabata K, Omori H, Satoh T, Kurotori N, Maejima I, Shirahama-Noda K, Ichimura I, Isobe T, Akira S, Noda T, Yoshimori T^*.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 11 ページ: 385-396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic Elimination of Misfolded Procollagen Aggregates in the Endoplasmic Reticulum as a Means of Cell Protection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Yamamoto A, Kitamura A, Lamande S, Yoshimori T, Bateman J, Kubota H, Nagata K.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 20 ページ: 2744-2754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differencial involvement of ATG16L1 in Crohn's disease and canonical autophagy : analysis of the organization of the ATG16L1 complex in fibroblasts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Saitoh T, Kageyama S, Akira S, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 32602-32609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cochaperone activity of human butyrate-induced transcript 1 facilitates hepatitis C virus replication through an Hsp90-dependent pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguwa S, Kambara H, Omori H, Tani H, Abe T, Mori Y, Suzuki T, Yoshimori T, Moriishi K, Matsuura Y.
  • 雑誌名: J Virol. 83 ページ: 10427-10436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles enter human epithelial cells via an endocytic pathway and are sorted to lysosomal compartments. (2009)
  • 著者名/発表者名: Furuta N, Tsuda K, Omori H, Yoshimori T, Yoshimura F, Amano A.
  • 雑誌名: Infect Immun. 77 ページ: 4187-4196
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Stent-Eluting Drugs Sirolimus and Paclitaxel Suppress Healing of the Endothelium by Induction of Autophagy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi SI, Yamamoto A, You F, Yamashita K, Ikegame Y, Tawada M, Yoshimori T, Shimizu S, Nakashima S.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 175 ページ: 2226-2234
  • 査読あり
• [雑誌論文] A subdomain of the endoplasmic reticulum forms a cradle for autophagosome formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Nishino M, Fujita N, Noda T, Yamaguchi A, Yoshimori T, Yamamoto A.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 11 ページ: 1433-1437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atg9a controls dsDNA-driven dynamic translocation of STING and the innate immune response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T§, Fujita N§, Hayashi T, Takahara K, Satoh T, Lee H, Matsunaga K, Kageyama S, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Kawai T, Ishii K, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S. (§These authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106(49) ページ: 20842-20846
  • 査読あり
• [雑誌論文] An initial step of GAS-containing autophagosome-like vacuoles formation requires Rab7. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Nakagawa I, Yamamoto A, Amano A, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 5 ページ: e1000670. doi : 10.1371/journal.ppat.1000670
  • 査読あり
• [学会発表] Membrane Biogenesis and Regulatory Mechanisms in Autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] Binding Rubicon to Cross the Rubicon (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: EMBO Conference on : Autophagy, Cell Biology, Physiology and Pathology
  • 発表場所: Monte Verita, Ascona, Switzerland
  • 年月日: 20091018-20091021
• [学会発表] Beclin1 Complexes, Salmonella, and Atg16L (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 5th International Symposium on Autophagy
  • 発表場所: 大津プリンスホテル
  • 年月日: 20090924-20090928
• [学会発表] Autophagy : Molecular Machinery and Roles in Diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: The 7th CBD(ARC Centre of Excellence in Biotechnology & Development) Scientific Meeting
  • 発表場所: The Country Place Retreat, Kalorama, Victoria, Australia
  • 年月日: 20090906-20090909
• [学会発表] Mechanistic Insight into Membrane Dynamics in Mammalian Autophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Gordon Research Conference "Molecular Membrane Biology"
  • 発表場所: Proctor Academy, Andover, NH, USA
  • 年月日: 20090705-20090710
• [学会発表] Tuning Autophagy and Heterophagy (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森保
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20090602-20090604
• [図書] Curr Top Microbiol Immunol. 335 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshimori T, Amano A.
  • 総ページ数: 217-226
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_yoshimori.php