リソソーム関連オルガネラの細胞内動態とその破綻による疾患発症の分子基盤

2009 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞内ロジスティクス：病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究
• 研究課題/領域番号: 20113006
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福田 光則 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (50311361)
• キーワード: メラノソーム / リソソーム関連オルガネラ / リソソーム / リソソーム関連疾患 / Griscelli症候群 / Rab / スクリーニング / 膜輸送

研究概要

リソソーム関連オルガネラはリソソームが持つシステムを利用しながら特殊な生理機能を担うようになったオルガネラで、紫外線から我々の体を守るメラノサイト(メラノソーム)、ウイルス感染などを防ぐ細胞傷害性T細胞(溶菌性顆粒)、血液凝固に関わる血小板(α顆粒)などの特殊な細胞に見られる。これらのオルガネラはヒトの生命活動に必須の役割を果たすため、リソソーム関連オルガネラのバイオジェネシスや輸送の障害は様々なヒトの遺伝性疾患を引き起こす。近年これらの遺伝病の原因遺伝子が次々と同定されたが、これらの遺伝子産物の多くは未知の蛋白質であり、リソソーム関連疾患の分子レベルでの発症機構はほとんど解明されていない。当研究室では、これまでの研究でリソソーム関連疾患の一つGriscelli症候群に見られるメラノソーム輸送障害や顆粒放出異常に焦点を当て、独自に開発した「低分子量G蛋白質Rabの網羅的解析ツール(Rab panel)」を用いて、メラノソーム輸送や顆粒放出に必須の因子を同定することに成功している。本研究課題ではリソソーム関連オルガネラの制御因子に焦点を当て、メラノソームをモデル系としてリソソーム関連疾患の基盤となっているリソソーム関連オルガネラの細胞内動態(ロジスティクス)の分子メカニズムを異分野との融合を図ることにより解明することを目指している。本年度は、昨年度Rab panelによりRab32/38結合タンパク質として新規に同定したVarpと呼ばれる分子が、メラニン色素合成に関わるチロシナーゼ関連蛋白質(Tyrpl)の輸送(メラノソームの成熟過程)に関与することを初めて明らかにした。すなわち、Varpを欠損する培養メラノサイトでは、Tyrplがメラノソームに正しく輸送されず、細胞内で分解され、結果的に細胞内のメラニン量が減少することを突き止めた(Mol.Biol.Cell (2009)20,2900-2908)。

研究成果

• [雑誌論文] Age-dependent preferential dense-core vesicle exocytosis in neuroendocrine cells revealed by newly developed monomeric fluorescent timer protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, T., Kitaguchi, T., Karasawa, S., Fukuda, M., Miyawaki, A.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 21 ページ: 87-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Ostrowski, M., Carmo, N.B., Krumeich, S., Fanget, I., Raposo, G., et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 12 ページ: 19-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Broad-minded links cell cycle-related kinase to cilia assembly and hedgehog signal transduction (2010)
  • 著者名/発表者名: Ko, H.W., Norman, R.X., Tran, J., Fuller, K.P., Fukuda, M., et al.
  • 雑誌名: Dev.Cell 18 ページ: 237-247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Varp is a novel Rab32/38-binding protein that regulates Tyrp1 trafficking in melanocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura, K., Ohbayashi, N., Maruta, Y., Kanno, E., Itoh, T., Fukuda, M.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 20 ページ: 2900-2908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anterograde transport of TrkB in axons is mediated by direct interaction with Slp1 and Rab27 (2009)
  • 著者名/発表者名: Arimura, N., Kimura, T., Nakamuta, S., Taya, S., Funahashi, Y., Hattori, A., et al.
  • 雑誌名: Dev.Cell 16 ページ: 675-686
  • 査読あり
• [雑誌論文] A coated vesicle-associated kinase of 104kDa(CVAK104)induces lysosomal degradation of frizzled 5(Fzd5) (2009)
  • 著者名/発表者名: Terabayashi, T., Funato, Y., Fukuda, M., Miki, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 26716-26724
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Leishmania donovani lipophosphoglycan excludes the vesicular proton-ATPase from phagosomes by impairing the recruitment of Synaptotagmin V (2009)
  • 著者名/発表者名: Vinet, A. F., Fukuda, M., Turco, S.J., Descoteaux, A.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 5 ページ: e1000628
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCA2/Rabring7 promotes tetherin-dependent HIV-1 restriction (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa, K., Ryo, A., Murakami, T., Ohba, K., Yamaoka, S., Fukuda, M., et al.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 5 ページ: e1000700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab27Aエフェクター分子群によるメラノソーム輸送の分子メカニズムの解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福田光則
  • 雑誌名: 表面 47 ページ: 22-30
• [雑誌論文] メラノソーム輸送を司る分子群 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福田光則
  • 雑誌名: 太陽紫外線防御研究委員会学術報告 19 ページ: 33-37
• [学会発表] 新規Rab32/38結合タンパク質Varpのメラノソーム形成・成熟における機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大林典彦、田村可南子、丸田優人、菅野栄子、伊藤敬、福田光則
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-06-03
• [学会発表] 低分子量GTPase Rab による開口分泌の制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福田光則
  • 学会等名: 平成21年度日本生化学会九州支部例会シンポジウム「開口分泌の分子基盤」
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 2009-05-17