| 研究領域 | 活性酸素のシグナル伝達機能 |
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| 研究課題/領域番号 |
20117004
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
筒井 裕之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70264017)
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| 研究分担者 |
蒔田 直昌 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (00312356)
絹川 真太郎 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (60399871)
松井 裕 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 特任准教授 (30431381)
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| キーワード | ミトコンドリア / 酸化ストレス / 活性酸素 / 心血管病 / ストレス応答 |
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| 研究概要 |
我々は、ミトコンドリア転写因子Mitochondrial transcription factor A (TFAM)が、ミトコンドリアにおけるmitochondrial DNA (mtDNA)の転写、維持、コピー数の増加に関与することを明らかにしてきた。本年度は、TFAMの心筋細胞保護効果が抗酸化作用を介するかどうかin vivoとin vitroで検討した。in vivo研究 : ヒトTFAM遺伝子過剰発現マウス(TG)に心筋梗塞(MI)を作成し、28日後の心筋におけるROS産生をin vivo電子スピン共鳴法(ESR)で測定したところ、TFAM遺伝子過剰発現は梗塞サイズには影響せずに、組織学的心筋肥大と心エコーで評価した左室収縮不全を抑制した。さらに、in vivo ESRで測定した心筋酸化ストレスはWT-MIで増加したが、これはTG-MIで抑制された。さらに、心筋DNA microarrayで、核DNAでコードされたMthfd2やAdh1などの抗酸化酵素が増加したが、ミトコンドリア呼吸酵素は不変であった。in vitro研究 : HeLa細胞を用いて複合体I阻害薬のロテノン存在下のスーパーオキサイド産生をDihydroethidiumで測定すると、TFAM過剰発現によりsuperoxide産生は有意に低下した。
以上よりTFAM過剰発現はROSを抑制することが明らかとなり、TFAMのこのような抗酸化作用が、心筋リモデリング・心不全に対する抑制作用に関与すると結論した。このような研究成果は、TFAMがmtDNAの維持作用ばかりでなく、抗酸化作用を有することを、in vitroとin vivoの双方で明確に証明したという点で、意義が大きいと考えられた。このようなTFAMの抗酸化作用が、mtDNAの維持によりミトコンドリアでのROS産生を抑制したことによるのか、直接的に酸化ストレスを軽減するのかを含め、さらに詳細なメカニズムの解明が必要である。
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