活性酸素シグナル受容体蛋白質の分子制御：蛋白質Ｓ―グアニル化プロテオミクス

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 活性酸素のシグナル伝達機能
• 研究課題/領域番号: 20117005
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20231798)
• 研究分担者: 澤 智裕 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30284756) ; 岩井 純夫 鹿児島大学, 農学部, 教授 (50295276) ; 居原 秀 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (60254447)
• 研究期間 (年度): 2008-11-13 – 2013-03-31
• キーワード: 活性酸素 / シグナル伝達 / プロテオミクス / 酸化ストレス / 生理活性

研究概要

活性酸素は、酸化ストレスを介した毒性因子としてだけでなく、精密に制御されたシグナル伝達機構の担い手であることが明らかになりつつある。活性酸素の代謝から生成する親電子性物質は、活性酸素シグナル受容蛋白質のシステイン残基の翻訳後修飾をもたらし、シグナル制御において重要な役割を果たしている。本研究では、活性酸素の二次シグナル分子として発見された親電子性の環状ヌクレオチド8-nitroguanosine 3’,5’-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP)に着目し、その生体内生成メカニズムとシグナル制御の分子基盤を明らかにすることを目的とした。最終年度である本年度は、8-nitro-cGMPに対する新しい分解・代謝制御分子として、含硫アミノ酸代謝から生成する活性イオウ分子に注目し、活性酸素シグナルの制御における役割を解析した。その結果、シスタチオニンbetaシンテース（CBS）あるいは、シスタチオニンgammaリアーゼ（CSE））がシスチンを基質として、システインに過剰にイオウが付加したパースルフィドを極めて効率よく生成することを見出した。マウスを用いた解析より、パースルフィドは脳、心臓、肝臓などあらゆる臓器に豊富に存在することが示された。さらにこれらパースルフィドが、8-nitro-cGMPに作用して8-SH-cGMPへと変換することがわかった。以上の結果より、パースルフィドは活性酸素・親電子物質の代謝を司る極めて重要な活性イオウ分子として機能し、酸化ストレス制御に密接に関わることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ida T, Sawa T, Ihara H, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Kumagai Y, Suematsu M, Motohashi H, Fujii S, Matsunaga T, Yamamoto M, Ono K, Devarie-Baez N O, Xian M, Fukuto J M, and Akaike T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1073/pnas.1321232111.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of atherosclerosis by Helicobacter cinaedi infection that involves macrophage-driven proinflammatory responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Khan S, Rahman H N A, Okamoto T, Matsunaga T, Fujiwara Y, Sawa T, Yoshitake J, Ono K, Ahmed K A, Rahaman Md M, Oyama K, Takeya M, Ida T, Kitamura Y, Fujii S, and Akaike T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/srep04680.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-Guanylation proteomics for redox-based mitochondrial signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rahaman MM, Sawa T, Ahtesham AK, Khan S, Inoue H, Irie A, Fujii S, and Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 20 ページ: 295-307
  • DOI: 10.1089/ars.2012.4606.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox signal regulation via nNOS phosphorylation at Ser847 in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasamats S, Watanabe Y, Sawa T, Akaike T and Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 459 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1042/BJ20131262.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 controls hepatic lipid metabolism by regulating the ubiquitin- proteasome pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa T, Karim Md. F, Sato Y, Senokuchi T, Miyata K, Fukuda T, Go C, Tasaki M, Uchimura K, Kadomatsu T, Tian Z, Smolka C, Sawa T, Kakeya M, Tomizawa K, Ando Y, Araki E, Akaike T, Braun T, Oike Y, Bober E, and *Yamagata K.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 9 ページ: 712-721
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous nitrated nucleotide is a key mediator of autophagy and innate defense against bacteria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito C, Saito Y, Nozawa T, Fujii S, Sawa T, Inoue H, Matsunaga T, Khan S, Akashi S, Hashimoto R, Aikawa C, Takahashi E, Sagara H, Komatsu M, Tanaka K, Akaike T, Nakagawa I. and Arimoto H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 52 ページ: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.10.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M and Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1093/jb/mvs145.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox signaling by 8-nitro-cyclic guanosine monophosphate: nitric oxide- and reactive oxygen species-derived electrophilic messenger. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii S and Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 19 ページ: 1236-1246
  • DOI: 10.1089/ars.2012.5067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Ihara H, Ida T, Fujii S, Nishida M and Akaike T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 34 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of H3K18 deacetylation of SIRT7 by Myb-binding protein 1a (Mybbp1a). (2013)
  • 著者名/発表者名: Karim Md F, Yoshizawa T, Sato Y, Sawa T, Tomizawa K, Akaike T and Yamagata K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 441 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent probes for live cell imaging of endogenous guanine nitration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ito C, Fujii S, Sawa T, Akaike T and Arimoto H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: 14 ページ: 1068-1071
  • DOI: 10.1002/cbic.201300129.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrated cyclic GMP modulates guard cell signaling in Arabidopsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Joudoi T, Hatakeyama T, Maeda T, Akaike T, Sawa T and Iwai S.
  • 雑誌名: Plant Cell 巻: 25 ページ: 558-571
  • DOI: 10.1105/tpc.112.105049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-nitrosylated a-1-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishima Y, Akaike T, Sawa T, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Suenaga A, Kai T, Otagiri M, and Maruyama T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1096/fj.12-217794.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP+ cytotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T and Katsuki H.
  • 雑誌名: Neurosci. 巻: 231 ページ: 206-215
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.044.
  • 査読あり
• [雑誌論文] レドックスシグナル制御と酸化ストレスバイオマーカー (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、藤井重元
  • 雑誌名: 精神科救急 巻: 16 ページ: 69-72
• [雑誌論文] 活性酸素シグナルの調節機構 ROS毒性説から脱却した新たな概念 (2013)
  • 著者名/発表者名: 居原秀、井田智章、赤池孝章
  • 雑誌名: Fragrance Journal 巻: 41 ページ: 75-80
• [雑誌論文] 概論：活性酸素のシグナル伝達機能?その生理機能の再発見と酸化ストレス研究の新展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 雑誌名: 実験医学（増刊） 巻: 30 ページ: 22-29
• [雑誌論文] 細胞の酸化ストレスを量る 親電子化合物8-nitro-cGMPの定量を例に．見つける、量る、可視化する！質量分析実験ガイド (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、居原 秀、赤池孝章
  • 雑誌名: 実験医学別冊 巻: - ページ: 151-158
• [雑誌論文] NOシグナリング研究の最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章
  • 雑誌名: Heart View 巻: 17 ページ: 88-92
• [雑誌論文] 活性酸素とガス状分子のシグナルネットワーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 776-780
• [雑誌論文] はじめに -活性酸素と分子状酸素のバイオセンサーと生体応答- (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、末松誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 727
• [学会発表] 酸化ストレス応答とポリチオールバイオロジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 明治大学生田キャンパス （神奈川県川崎市）
  • 年月日: 20140327-20140330
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of 8-nitro-cGMP electrophilic signal transduction (2014)
  • 著者名/発表者名: Akaike T
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール （宮城県仙台市）
  • 年月日: 20140228-20140302
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスとオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所 （大阪府吹田市）
  • 年月日: 20140220-20140221
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリスルフィドミクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • 年月日: 20130911-20130913
  • 招待講演
• [学会発表] 活性イオウ分子による活性酸素シグナル制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death 学会学術集会
  • 発表場所: 京都大学医学部芝蘭会舘 （京都府京都市）
  • 年月日: 20130719-20130720
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナルとオートファジー：活性酸素によるユニークな感染防御機構
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 大阪大学微生物病研究所アドバンスセミナー
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所 （大阪府吹田市）
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリサルファバイオロジー
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 東京理科大学セミナー
  • 発表場所: 東京理科大学生命医科学研究所（千葉県野田市）
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリサルファバイオロジー
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 国立がんセンターセミナー
  • 発表場所: 国立がんセンター （千葉県柏市）
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスの新しい制御因子：活性イオウ分子
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第236回宮城県立がんセンターセミナー
  • 発表場所: 宮城県立がんセンター （宮城県名取市）
  • 招待講演
• [学会発表] 喘息を含めた呼吸器疾患と酸化ストレス
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第２回東北呼吸器疾患懇談会
  • 発表場所: AER （宮城県仙台市）
  • 招待講演
• [学会発表] 環境応答とチオールバイオロジー
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第30回高峰カンファレンス
  • 発表場所: 東京會館（東京都中央区）
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境保健医学分野
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html