化学プローブを駆使した活性酸素シグナルの制御機構解明

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 活性酸素のシグナル伝達機能
• 研究課題/領域番号: 20117006
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 有本 博一 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (60262789)
• 研究期間 (年度): 2008-11-13 – 2013-03-31
• キーワード: オートファジー / 化学プローブ / ニトロcGMP / 活性酸素

研究概要

本研究課題は、活性酸素シグナルのうち、特に一酸化窒素に起因する二次的なシグナル分子に注目して研究を進めて来た。８－ニトロcGMPは、領域代表の赤池教授を中心に見出された一酸化窒素の二次シグナル分子である。本研究課題においては、８－ニトロcGMPの代謝機構や、細胞内のグアニンニトロ化反応について明らかにしてきた。化学プローブの駆使が、アイデアの根幹であり、蛍光および同位体で標識された各種のプローブ分子を合成した。
本年度は、研究費繰り越しの原因となった８－ニトロ-cGMPがマクロファージ細胞における内因性のオートファジー誘導因子であることを明らかにして論文発表をおこなった。すなわち、炎症や細菌感染などで細胞内に一酸化窒素と活性酸素が同時に産生されると、グアニン塩基のニトロ化が進行し、細胞内に８－ニトロcGMPが生じる。この８－ニトロcGMPは、オートファジーを亢進させる作用があり、例えば、A群連鎖球菌のマクロファージ細胞への感染では細菌排除に重要な役割を果たしていた。内因性の８－ニトロcGMP生成を阻害すると細菌排除は遅延し、外部から８－ニトロcGMPを投与すると細菌排除、オートファゴソーム形成が促進された。オートファゴソームに補足された連鎖球菌の表面を免疫細胞化学染色して調べたところ、S-グアニル化修飾と同時に、Lys63型のポリユビキチン鎖が導入されていることがわかった。これらの知見から、８－ニトロcGMPが、ユビキチン化の促進を通じて、細胞内侵入細菌の選択的オートファジーによる排除に関与することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenous Nitrated Nucleotide Is a Key Mediator of Autophagy and Innate Defense against Bacteria (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito, C.; Saito, Y.; Nozawa, T.; Fujii, S.; Sawa, T.; Inoue, H.; Matsunaga, T.; Khan S.; Akashi, S.; Hashimoto, R.; Aikawa, C.; Takahashi, E.; Sagara, H.; Komatsu, M.; Tanaka, K.; Akaike, T.; Nakagawa, I.; Arimoto, H.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 52 ページ: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.10.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent probes for live cell imaging of endogenous guanine nitration (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y.; Ito, C.; Fujii, S.; Sawa, T.; Akaike, T.; Arimoto, H.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 14 ページ: 1068-1071
  • DOI: 10.1002/cbic.201300129
  • 査読あり
• [備考] 細胞から細菌を排除するための鍵分子を発見
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2013/11/press20131115-01.html