| 研究概要 |
NOによる細胞間シグナル伝達は,cGMPを介するものとニトロソ化(SNO化)によるものの二つに大別される.活性酸素シグナルの代表的なものの一つであるSNO化によるシグナル伝達が,どのような機序で制御されているのかについて明らかではない.本研究課題では,このSNO化による細胞間(細胞の外から中へ)のシグナル伝達制御系を明らかにすることを目的として研究を実施している.
昨年度までの研究により,細胞内のSNO化シグナルは,NO分子よりもSNO化された分子により効率的に形成されることを明らかにしてきた.本年度は,SNO化分子は細胞膜表面のトランスポーター(主にアミノ酸トランスポーター:LAT)を経由して細胞内へ取り込まれ,ニトロソ化システイン(CysNO)が中間体として形成されることが必要であることも明らかにした.細胞内へ取り込まれたCysNOは細胞内で他のタンパク質をニトロソ化するためのドナーとして使われるが,過剰なSNO化反応を抑制するため細胞内で酵素的に代謝されること,さらにその代謝酵素活性は細胞種により異なることなども明らかにした.このSNO化制御酵素は新規の発見であり,同定を試みているところである.現在まで,SNO消去活性の測定法・特異的補酵素の必要性・細胞内局在・遺伝子発現レベルとの相関性の検討などを終了し,そのタンパク質分子がほぼ明らかになりつつある.また,酵素活性を阻害する薬物も見出し,薬物的にSNO化反応を制御することも可能になりつつある.
本酵素活性により,細胞内へ導入されるSNO化シグナルが制御されることも明らかにした.SNO化グルタチオン代謝酵素(GSNOR)に匹敵する酵素活性を有すること,さらにGSNORよりも本酵素が細胞内へ過剰にSNO化シグナルが導入されることを防ぐために重要であることなども,血管内皮細胞を用いた系で明らかにされている.
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