ニトロソ化シグナル伝達制御系の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 活性酸素のシグナル伝達機能
• 研究課題/領域番号: 20117008
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松本 明郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60437308)
• 研究分担者: 小澤 健太郎 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (80507393)
• 研究期間 (年度): 2008-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: S－ニトロシル化 / Sーニトロソシステイン / 一酸化窒素 / シグナル伝達 / 細胞間伝達 / ニトロソシステイン代謝酵素 / ニトロソストレス / 神経変性疾患

研究実績の概要

本研究は一酸化窒素（NO）による細胞間シグナル伝達の機序と制御系，標的細胞におけるNOの作用を解明することを目的として研究を実施してきた．
１．NOによる細胞間シグナル伝達機序：システインのニトロソ（SNO）化を介した経路とその制御系を明らかにした．ニトロソシステイン（CysNO）はアミノ酸トランスポーターにより細胞内へ入り，NOシグナルを伝達するが，この経路より大量のCysNOが短時間に流入すると，ニトロソ化（SNO）ストレスが生じてしまう．そのため，ストレス防御系としてのCysNO代謝酵素の存在が重要であることを示し，主に病的なSNOストレスの除去・低減に有効なCysNO分解酵素（CysNOR）を新たに同定し，内皮系細胞におけるニトロソストレス防御系として機能していることを動物個体レベルでも明らかにした．
２．標的細胞におけるNOの作用：血管系を解析対象とし，内皮細胞から産生されたNOが，その標的である平滑筋細胞においてこれまで知られてきた弛緩反応だけではなく，TxnIP:チオレドキシン活性を変化させることにより抗酸化能の制御に関わっていることを示した．この制御系は内皮型NOS由来のNOと平滑筋細胞に発現した誘導型NOSからのNOでは正反対の反応を引き起こすことを見出し，NOの生理・病態的役割を量的な観点から動物個体レベルで明らかにした．
３．ヒト病態との関わり：NOの細胞間伝達が関与する病態として，腸管出血性大腸菌感染症(EHEC)をモデルとした．ヒトマクロファージから大量に産生されたNOはEHECへ伝わり殺菌的に作用するが，EHEC内部にはNOを消去するNorVが存在し，EHECの病原性を規定する主要因子となっていた．NorV遺伝子の野生型を有する菌株が臨床重症例を生み出す原因と考えられた．今後臨床検査へ応用され，高病原性EHECの迅速判定に活用が期待されている．

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Ozawa K, Inoue D, Imamura T, Kimura K, Maeda T, Terasawa K, Kashihara D, Hirano K, Tani T, Takahashi T, Miyauchi S, Shioi G, Inoue H, Tsujimoto G.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: In press ページ: In press
  • DOI: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitivity of heterozygous α1, 6- fucosyltransferase knock out mice to cigarette smoke-induced emphysema: implication of aberrant TGF-β signaling and MMP gene expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gao C, Maeno T, Ota F, Ueno M, Korekane H, Takamatsu S, Shirato K, Matsumoto A, Kobayashi S, Yoshida K, Kitazume S, Ohtsubo K, Betsuyaku T, Taniguchi N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 16699-16708
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.315333
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nitric oxide reductase of enterohemorrhagic Escherichia coli plays an important role for the survival within macrophages. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Tsutsuki H, Matsumoto A, Nakaya H, Noda M.
  • 雑誌名: Mol Microbiol 巻: 85 ページ: 492-512
  • DOI: 10.1111/j.1365-2958.2012.08122.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an antibody-lectin enzyme immunoassay for fucosylated α-fetoprotein. (2012)
  • 著者名/発表者名: Korekane H, Hasegawa T, Matsumoto A, Kinoshita N, Miyoshi E, Taniguchi N.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1820 ページ: 1405-1411
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] 一酸化窒素由来ストレスの制御とシグナル機構の維持 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎
  • 雑誌名: 実験医学増刊 活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患 巻: 30 ページ: 57-63
• [雑誌論文] SNO化制御の破綻と疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 31 ページ: 171-172
• [雑誌論文] Proteomic analysis of S-nitrosylation induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+). (2012)
  • 著者名/発表者名: Komatsubara A.T., Asano T., Tsumoto H., Shimizu K., Nishiuchi T., Yoshizumi M., Ozawa K.
  • 雑誌名: Proteome Sci. 巻: 10 ページ: 74-80
  • DOI: doi:10.1186/1477-5956-10-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the effects of SRC inhibition and mitogen-activated protein kinase inhibition on the migration of vascular smooth muscle cells stimulated by ANGIOTENSIN II. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhao J., Kyotani Y., Itoh S., Nagayama K., Ozawa K., Yoshizumi M.
  • 雑誌名: J. Nara Med. Asso. 巻: 63 ページ: 25-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of the role of S-nitrosoglutathione reductase in lipopolysaccharide-challenged mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K., Tsumoto H., Wei W., Tang C.H., Komatsubara A.T., Kawafune H., Shimizu K., Liu L., Tsujimoto G.
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 12 ページ: 2024-2035
  • DOI: doi: 10.1002/pmic.201100666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-chain fatty acid receptor GPR41-mediated activation of sympathetic neurons involves synapsin 2b phosphorylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue D., Kimura I., Wakabayashi M., Tsumoto H., Ozawa K., Hara T., Takei Y., Hirasawa A., Ishihama Y., Tsujimoto G.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586 ページ: 1547-1554
  • DOI: doi: 10.1016/j.febslet.2012.04.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A., Hirasawa A., Poulain-Godefroy O., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 483 ページ: 350-354
  • DOI: doi: 10.1038/nature10798
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Big Mitogen-Activated Protein Kinase 1 (BMK1) / Extracellular Signal-Regulated Kinase 5 (ERK5) in the Pathogenesis and Progression of Atherosclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshizumi M., Kyotani Y., Zhao J., Nagayama K., Ito S., Tsuji Y., Ozawa K.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 120 ページ: 259-263
  • 査読あり
• [学会発表] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連タンパク質の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] 一酸化窒素（ＮＯ）による腸管出血性大腸菌の感染制御と重症化機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎，清水健，津々木博康，中谷晴昭，野田公俊
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] Proteomic analysis of S-nitrosylation induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松原 晃、小澤 健太郎、川舟 広徒、津元 裕樹、趙 晶、京谷 陽司、伊藤 都裕、長山 功佑、辻 優一、吉栖 正典
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21 – 2013-03-23
• [学会発表] ガス状分子によるシグナル伝達制御:NOによるS-ニトロシル化修飾 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎
  • 学会等名: 第3回分子状水素医学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-09 – 2013-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] 一酸化窒素（NO）による細胞間情報伝達機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎
  • 学会等名: 第128回 Basic Science Joint Meeting (BSJM)
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-02-08 – 2013-02-08
• [学会発表] マウス大動脈におけるThioredoxin Interacting Proteinの制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎，遠藤愛実，立花知子，中谷晴昭
  • 学会等名: 第８５回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14 – 2012-12-16
• [学会発表] 細胞間をつなぐ一酸化窒素シグナルの役割と制御 Transfer and restriction of nitric oxide as a bullet molecule from cell to cell (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本明郎
  • 学会等名: 第636回生医研セミナー(多階層生体防御システム研究拠点)ヌ クレオチドプール研究センターセミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-11-08 – 2012-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Redox sensitive regulation of thioredoxin interacting protein (TxnIP) gene expressions in mouse vascular smooth muscle cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akio Matsumoto, Hidemi Endo, Ayako Matsumoto, Haruaki Nakaya
  • 学会等名: 7th International Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Application of Nitric Oxide
  • 発表場所: Edinburgh（英国）
  • 年月日: 2012-07-20 – 2012-07-26
• [学会発表] Redox sensitive regulation of thioredoxin interacting protein (TxnIP) in mouse vascular smooth muscle cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akio Matsumoto, Hidemi Endo, Ayako Matsumoto, Haruaki Nakaya
  • 学会等名: 第12回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-06-29 – 2012-06-30
• [学会発表] Redox sensitive regulation of thioredoxin interacting protein (TxnIP) in mouse vascular smooth muscle cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akio Matsumoto, Hidemi Endo, Ayako Matsumoto, Haruaki Nakaya
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-06-26 – 2012-06-29
• [学会発表] Detection of enzymatically active oligomeric assemblies of Cu,Zn-superoxide dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis model mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayako Okado-Matsumoto, Akio Matsumoto, Naoyuki Taniguchi
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-06-26 – 2012-06-29
• [備考] 千葉大学医学研究院 薬理学(F2)
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/pharmacology/