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1.酸化シグナルの核内情報統合機構の解析
Nrf2によるNGFの発現制御機構を解析した。ヒトグリオブラストーマであるT98G細胞を用いて解析すると、カルノシン酸によるNGFの発現誘導はNrf2をノックダウンすることにより著明に低下したことからNrf2がカルノシン酸によるNGFの発現誘導に必須であることが明らかになった。また、Nrf2の代表的活性化剤であるジエチルマレイン酸によってもNGFの発現誘導がみられること、およびKeaplのノックダウンでNGFの発現誘導が観察されることから、Nrf2の活性化がNGFの発現誘導に十分であることが明らかになった。さらにヒトアストロサイト初代培養細胞においてもカルノシン酸およびジエチルマレイン酸によるNGFの誘導が確認されることから、正常細胞においてはアストロサイトにおいてNrf2はNGFの産生を増強することが示唆された。
2.Nrf2酸化シグナル応答系の疾患防御・発症における役割の解析
昨年度に引き続き動脈硬化症におけるNrf2の役割を、ApoEノックアウトマウスを用いて解析した。Nrf2の動脈硬化症の進行における役割を解析するためにHigh fat high cholesterol(HFHC)食投与後、5週および12週で病巣を解析してみたところ、Nrf2 KOマウスと野生型マウスの比較において、5週においては病巣の大きさに差は観察されなかったが、12週においてはNrf2 KOマウスにおいて病巣の減弱が観察された。大動脈弁起部で組織切片を用いて解析したところNrf2 KOマウスにおいては、fatty streakのステージからnecrotic coreが形成されるまでのあいだで病気の進行が減弱していることが明かにらなった。また、骨髄移植の実験から、骨髄細胞および非骨髄細胞両方のNrf2が病巣の進行に関与していることが明らかになった。
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