| 研究領域 | 活性酸素のシグナル伝達機能 |
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| 研究課題/領域番号 |
20117012
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
鎌田 英明 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10233925)
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| 研究分担者 |
浅野 知一朗 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70242063)
米田 真康 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (30508130)
中津 祐介 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20452584)
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| キーワード | 腫瘍壊死因子 / ROS / ホスファターゼ / NF-κB / キナーゼ / 炎症 / JNK / 酸化ストレス |
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| 研究概要 |
TNFαは細胞内で活性酸素の産生を誘導するが、これとともにIκBα kinase β(IKKβ)によるIκBαのリン酸化と分解を介して転写因子NF-κBの活性化を誘導する。また紫外線(UV)照射などの酸化ストレスは細胞内で活性酸素の産生を介してNF-κBの活性化を誘導するが、この分子機構は不明である。今回、我々は活性酸素によるリン酸化シグナルの制御機構を解析する過程で、UV照射はIKKβ依存性にIκBαの分解を誘導すること、さらにこの応答にはIKKβのキナーゼ活性は必要でないことを見いだした。核内でIKKBはユビキチンリガーゼβTrCPと会合しており、UV照射に応答してIκBαはIKKβと会合してβTrCPによるユビキチン化をうける。すなわち、この反応系でIKKβはアダプタータンパク質として機能しており、核内でのβTrCP-IKKβ-IκBα複合体の形成がこの反応の中核であることが判明した。さらに細胞をH202で処理した場合でも、βTrCP-IKKβ-IκBα複合体が形成されることから、活性酸素によるNF-κBの活性化にもアダプタータンパク質としてのIKKβの機能か重要であることが明らかにされた。またNF-κBの活性化を阻害した状況下で細胞をTNFαで処理して活性酸素の産生を誘導した場合にもこの複合体が形成されることから、細胞にストレスが負荷されているときのTNFαによるNF-κB活性化にもこの経路が関与すると考えられた。一方、TNFαによる活性酸素の産生機構を解析した。ミトコンドリアのTCA回路を阻害すると活性酸素の産生が抑制されることから、この活性酸素はミトコンドリアに由来することを確認した。
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