計画研究
細胞内で産生された活性酸素種(ROS)により細胞内で強度の酸化ストレスが発生した場合には細胞機能障害がもたらされるが、低濃度のROSはチロシンホスファターゼの活性を抑制することにより細胞内シグナル系を駆動して多様な細胞応答を引き起こす事が知られている。とくに炎症応答で機能する腫瘍壊死因子(TNFα)によるROSの産生は転写因子NF-kBによる制御を受容しており、この制御が細胞応答で重要な役割を担うことが明らかにされてきた。このようなシグナル伝達系のROSによる制御を解明するためには、ROSの産生制御機構とROSによるNF-kBの活性制御の分子機構を解明して、このクロストークの仕組みを明らかにする必要が有る。本研究で我々は酸化ストレスに応答した新規のNF-kB活性化機構を明らかにしてきた。この機構でユニークなことはNF-kBの活性化を担うIkBα kinase β(IKKβ)がキナーゼとして機能するのではなく、アダプター分子として機能することである。さらにこの経路で活性化されたNF-kBは抗アポトーシス遺伝子の発現を抑制して細胞死を促進する。またNF-kBの活性化に対するROSの作用を解析したところ、IKKβの脱リン酸化に作用するプロテインホスファターゼをROSが抑制することにより、持続的なNF-kBの活性化が誘導されることを見いだした。NF-kBとROSのクロストークでホスファターゼのレドックス制御の分子機構を解析している。
2: おおむね順調に進展している
本研究はROSや酸化ストレスに連関したホスファターゼに連関した細胞内シグナル伝達系の解明を目的として、タンパク質のリン酸化や分解に関する分子生物学的な研究を遂行してきた。この過程でNF-kBの活性化にはリン酸化に依存したタンパク質分解経路と、リン酸化に非依存的な分解経路がROSを介したクロストークを行っていることを解明した。
新規に見いだされたリン酸化に非依存的な分解経路と連関したNF-kBの活性化の分子機構の詳細を解明するとともに、その生理的な役割について遺伝子改変マウスを用いて解明する予定である。さらにROSによる制御を受容するKKβの脱リン酸化に作用するプロテインホスファターゼの分子機構と、生理的役割についても解明する。
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