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2012 年度 実績報告書

活性酸素応答ホスファターゼに連関した細胞シグナル制御機構

計画研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 20117012
研究機関広島大学

研究代表者

鎌田 英明  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 准教授 (10233925)

研究分担者 中津 祐介  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (20452584)
浅野 知一郎  広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (70242063)
研究期間 (年度) 2008-11-13 – 2013-03-31
キーワードROS / NF-KB / IKKb / 酸化ストレス / 細胞死
研究概要

炎症応答では細胞内で産生された活性酸素(ROS)による酸化ストレスが重要な役割を果たす。腫瘍壊死因子(TNFα)は転写因子NF-κBを活性化してさまざまな遺伝子発現を誘導して炎症を制御する。炎症に伴い組織内にはROSが産生されて酸化ストレスを生じるが、酸化ストレスによりさまざまなホスファターゼの活性が阻害されて細胞内のシグナル伝達系が駆動されることにより細胞応答が惹起される。この応答について興味深いのは、酸化ストレスと細胞内シグナル伝達系のクロストークである。このクロストーク機構について解析し、酸化ストレスに応答した新規NF-κB活性化機構をみいだした。酸化ストレスに応答して核内のIKKβがNF-κB 阻害タンパク質IκBをリン酸化非依存的に分解し、NF-κBが活性化される新たな機構を見いだした。このときに活性化されたNF-κBは遺伝子発現を抑制する因子として機能し、細胞死を亢進して組織障害を増悪化する作用を有していた。遺伝子改変マウスを用いた解析により、この応答は肝障害にも関与することが判明した。さらにROSを介した細胞内タンパク質の新たな分泌機構と細胞死の抑制を見いだした。IKKβ欠損細胞やRelA欠損細胞をカスパーゼ阻害剤zVAD存在下にTNFαで刺激するとRIP3タンパク質依存性にネクロプトーシスが誘導されるが、多くの細胞では細胞死が誘導されずに生存が維持される。このときにRIP3が細胞外に放出されて細胞の生存が維持されていることが判明した。さらにこの放出はROSによる制御を受容することが判明した。ROSはRIP3タンパク質の分泌を制御して細胞死を制御することを見いだした。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Promotion of DNA repair by nuclear IKKβ phosphorylation of ATM in response to genotoxic stimuli2013

    • 著者名/発表者名
      Kei Sakamoto, Yohko Hikiba, Hayato Nakagawa, Yoshihiro Hirata, Yoku Hayakawa, Hiroto Kinoshita, Wachiko Nakata, Kosuke Sakitani, Ryota Takahashi, Masao Akanuma, Hideaki Kamata, Shin Maeda
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 32 ページ: 1854-1862

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lactobacillus casei strain Shirota protects against non-alcoholic steatohepatitis development in a rodent model2013

    • 著者名/発表者名
      Okubo H, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Nakatsu Y, Fukushima T, Matsunaga Y, Kamata H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Iwashita M, Nishimura F, Asano T
    • 雑誌名

      American Journal Physiolgy-Gastrointestinal and Liver Physiogy

      巻: 305 ページ: 911-918

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00225.2013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Valsartan restores inflammatory response by macrophages in adipose and hepatic tissues of LPS-infused mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Iwashita M, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Fukushima T, Kumamoto S, Shinjo T, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
    • 雑誌名

      Adipocyte

      巻: 2 ページ: 28-32

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Resistin-Like Molecule β Is Abundantly Expressed in Foam Cells and Is Involved in Atherosclerosis Development.2013

    • 著者名/発表者名
      Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kikuchi T, Fujishiro M, Nishiyama K, Aburatani H, Kushiyama S, Iizuka M, Taki N, Encinas J, Sentani K, Ogonuki N, Ogura A, Kawazu S, Yasui W, Higashi Y, Kurihara H, Katagiri H, Asano T.
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 33 ページ: 1986-1993

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.113.301546

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Par14 associates with IRS-1, thereby enhancing insulin-induced IRS-1 phosphorylation and metabolic actions.2013

    • 著者名/発表者名
      Zhang J, Nakatsu Y, Sinjo T, Guo Y, Sakoda H, Yamamotoya T, Otani Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi SI, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 288 ページ: 20692-20701

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.485730

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Integrator complex plays anessential role inadipose differentiation2013

    • 著者名/発表者名
      Otani Y, Nakatsu Y, Sakoda H, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Okubo H, Tsuchiya Y, Ohno H, Takahashi S, Nishimura F, Kamata H, Katagiri H, Asano T.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 434 ページ: 197-202

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.03.029

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Pin1 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in a rodent model2012

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Nakatsu, Yuichiro Otani, Hideyuki Sakoda, Jun Zhang, Ying Guo, Hirofumi Okubo, Akifumi Kushiyama, Midori Fujishiro, Takako Kikuch, Toshiaki Fukushima, Haruya Ohno, Yoshihiro Tsuchiya, Hideaki Kamata, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Fusanori Nishimura, Hideki Katagiri, Shin-ichiro Takahashi, Hiroki Kurihara, Takafumi Uchida, Tomoichiro Asano
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 287 ページ: 44526-44535

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Angiotensin receptor 1 blocker valsartan normalizes gene expression profiles of 3T3-L1 adipocytes altered by co-culture with LPS-treated RAW264.7 macrophages2012

    • 著者名/発表者名
      Kumamoto S, Kushiyama A, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Iwashita M, Ohno H, Zhang J, Guo Y, Aburatani H, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
    • 雑誌名

      Obesity Research and Clinical Practice

      巻: 6 ページ: 288-297

    • DOI

      10.1016/j.orcp.2012.05.005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LST8 level controls basal p70 S6 kinase and Akt phosphorylations, and mTORC1 and mTORC2 negatively regulate each other by competing for association with LST8.2012

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi T, Zhang J, Sakoda H, Koketsu Y, Fujishiro M, Kushiyama A, Nakatsu Y, Kamata H, Inoki K, Takahashi S, Kurihara H, Hideki K, Oka Y, Asano T
    • 雑誌名

      Obesity Research and Clinical Practice

      巻: 6 ページ: 175-262

    • DOI

      10.1016/j.orcp.2011.10.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Valsartan, independently of AT1 receptor or PPARγ, suppresses LPS-induced macrophage activation and improves insulin resistance in cocultured adipocytes.2012

    • 著者名/発表者名
      Iwashita M, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Ohno H, Nakatsu Y, Fukushima T, Kumamoto S, Tsuchiya Y, Kikuchi T, Kurihara H, Akazawa H, Komuro I, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism

      巻: 302 ページ: 286-296

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00324.2011

    • 査読あり
  • [学会発表] TNFに応答したRIP1/RIP3複合体形成における活性酸素種(ROS)の関与と細胞の生と死の制御2013

    • 著者名/発表者名
      金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2013-12-04
  • [学会発表] 腫瘍壊死因子(TNF)に応答したネクロプトーシス誘導キナーゼRIP-3の細胞外分泌による細胞死の制御2013

    • 著者名/発表者名
      金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第86回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2013-09-13
  • [学会発表] 腫瘍壊死因子(TNFα)に応答した細胞死とRIP1とRIP3の発現変化2012

    • 著者名/発表者名
      金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第85回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-12-16
  • [学会発表] 転写活性非依存性のRelA によるIKKbの活性制御機構

    • 著者名/発表者名
      土谷佳弘, 金本麻裕, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
  • [学会発表] Nedd4-IRS2複合体の形成機構とこの複合体が前立腺がん細胞の過増殖に果たす役割

    • 著者名/発表者名
      福嶋俊明,吉原英人,古田遥佳,伯野史彦,千田和広,佐伯泰,田中啓二,伊藤昭博,田稔,中津祐介,鎌田英明,高橋伸一郎,浅野知一郎
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
  • [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による新規AMPK 機能制御機構の解明

    • 著者名/発表者名
      中津祐介,岩下未咲,松永泰花,福嶋俊明,迫田秀之,櫛山 暁史,鎌田英明,内田隆史,高橋伸一郎,浅野知一郎
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
  • [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎発症におけるLUBAC の形成の解析

    • 著者名/発表者名
      松永泰花,中津祐介,福嶋俊明,大久保博史,迫田秀之,土谷 佳弘,鎌田英明,徳永 文稔,岩井 一宏,浅野知一郎
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
  • [学会発表] ストレス応答による核内IKKβを介したNF-κB活性化と細胞死

    • 著者名/発表者名
      土谷佳弘, 金本麻裕, 浅野知一郎, 鎌田 英明
    • 学会等名
      第86回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      横浜
  • [学会発表] TNFに連関したシグナル系のレドックス制御と細胞死

    • 著者名/発表者名
      10. 鎌田英明
    • 学会等名
      第85回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      福岡
    • 招待講演
  • [学会発表] IKKβの脱リン酸化反応における転写因子RelAの関与

    • 著者名/発表者名
      土谷佳弘, 金本麻裕, 菅野雅元, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第85回日本生化学会合同大会
    • 発表場所
      福岡
  • [学会発表] Stress-induced NF-kB activation mediated by the nuclear IKK and cell death

    • 著者名/発表者名
      13. 土谷佳弘, 金本麻裕, 菅野雅元, 浅野知一郎, 鎌田英明
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      福岡

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公開日: 2015-05-28  

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