システイン修飾による活性酸素受容体機能制御機構の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 活性酸素のシグナル伝達機能
• 研究課題/領域番号: 20117013
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2008-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 活性酸素 / シグナル伝達 / 心血管 / GTP結合タンパク質

研究実績の概要

酸化ストレスにより誘発される心血管組織の形態構造改変（リモデリング）は，様々な心血管病を誘発する原因となっている．我々は心血管リモデリングの重要因子であるアンジオテンシンIIに着目し，その責任受容体であるAT1受容体の発現量が一つの活性酸素種（Reactive Oxygen Species）の中に括られている過酸化水素（H2O2）と一酸化窒素（NO）によって真逆の制御を受けることを見出した．受容体刺激で生成されるH2O2がIκBリン酸化依存的にNF-κBの活性化を誘導したのに対し，NOは誘導型NO合成酵素（iNOS）による転写因子NF-κBを修飾（S-ニトロソ化）することでNF-κBの活性を下げることを見出した．この過程には，プリン作動性受容体などNF-κBを直接活性化しない特殊な刺激によってNF-κBとiNOSが細胞質で相互作用することが重要であることを突き止めた．これらの結果は，活性酸素の生成系，センサー／エフェクター分子との局所的な相互作用が活性酸素の種特異的なシグナリングを決定づける重要な要素となることを強く示唆するものである．
一方，心筋梗塞後の心機能が低下した心臓（不全心）を用いて，NOそのものではなく，NO由来の親電子性2次生成物（8-nitro-cGMP）が心筋の細胞老化を誘導する原因物質として働くことを見出した．8-nitro-cGMPは受容体非依存的に低分子量Gタンパク質H-Rasを持続的に活性化した．また，H-RasのC端脂質修飾部位にあたるCys184を修飾（S-グアニル化）し，H-Rasを脂質ラフトからラフト外に解離させることでH-Rasを活性化させるという全く新しい活性化機構を発見した．さらに，イオウ（S）の求核性に着目し，硫化水素（H2S）がガスではなくアニオン（HS-）として親電子物質を消去することで慢性心不全を改善させうることを明らかにした．

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi:pii: S0006-291X(13)00456-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox control of cardiovascular homeostasis by Angiotensin II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Kitajima N, Nishida M
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M, Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153 ページ: 131-138
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y and Akaike T.
  • 雑誌名: Nature. Chem. Biol. 巻: 8 ページ: 714-724
  • DOI: doi: 10.1038/nchembio.1018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cardiac fibrosis by β-blocker in G protein-independent and GRK5/β-arrestin2-dependent signaling pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 35669-35677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian formin Fhod3 plays an essential role in cardiogenesis by organizing myofibrillogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kan-o M, Takeya R, Abe T, Kitajima N, Nishida M, Tominaga R, Kurose H, Sumimoto H
  • 雑誌名: Biol. Open 巻: 1(9) ページ: 889-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D & Sunagawa K
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 12 ページ: 449-458
  • 査読あり
• [学会発表] 硫化水素による心不全抑制の分子機構と創薬への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-27 – 2013-03-30
• [学会発表] Regulation of cardiac redox homeostasis by hydrogen sulfide anion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 90th annual meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-03-26 – 2013-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] ガス由来活性分子によるG蛋白質H-Rasのレドックス恒常性と心筋老化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14 – 2012-12-17
• [学会発表] 細胞外ヌクレオチドによる心臓リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第65回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-25 – 2012-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質活性化TRPCチャネルによる心血管リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-08-30 – 2012-08-31
• [学会発表] Sulfhydration of Electrophiles Underlies Protection against Reactive Oxygen Species-mediated Cardiac Senescence by Hydrogen Sulfide. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference Oxygen Biology, Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2012-06-26 – 2012-06-29
  • 招待講演
• [図書] Angiotensin: New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 総ページ数: 15ページ
  • 出版者: NOVA Publishers (New York), Edited by Harada S and Moi I.
• [備考] 硫化水素が心臓の老化を防ぐ仕組みを解明
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view1.php?S_Publ_Year=&word=&page=2&B_Code=113
• [備考] 硫化水素に心不全予防効果，細胞の老化抑える
  • URL: http://www.yomidr.yomiuri.co.jp/page.jsp?id=62058
• [備考] 高血圧治療薬アテレック（シルニジピン）に血管内皮保護効果
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view1.php?S_Publ_Year=&word=&page=2&B_Code=120
• [備考] シルニジピンはN型Caチャネル阻害を介しアンジオテンシンII誘発性の血管内皮障害を抑制
  • URL: http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jsh2012/201209/526847.html