仮想人体構築のための数理モデル化

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: 仮想人体構築学チップ上に再現した臓器からみる全身代謝の分子ネットワーク
• 研究課題/領域番号: 20H05743
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 杉本 昌弘 東京医科大学, 医学部, 教授 (30458963)
• 研究分担者: 斎藤 輪太郎 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任教授 (40348842) ; 前田 和勲 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 助教 (50631230)
• 研究期間 (年度): 2020-10-02 – 2023-03-31
• キーワード: 生体医工学関連 / 生物物理学関連

研究実績の概要

本研究は、生体内の細胞・臓器・個体レベルで起きる様々な分子レベルの相互作用を数理モデル化して、その動態を包括的に理解することを目指したものである。多臓器にわたる全身性疾患の個別化医療等の実現のためには様々な臓器を包含した仮想生体の構築が不可欠であるが、実証実験を伴って精度検証したものは少ない。そこで、本研究では、仮想生体を構築する第一歩として、代謝の化学的な側面をモデル化し、臓器内で起きる空間的局在や細胞間の物質収支を考慮したヘテロな環境を再現する。これらを他班にて構築される臓器モデル培養系を利用して検証し、最終的には多臓器チップとして臓器間の相互作用のモデル化・検証も行う。細胞内外の相互作用物質を特定するためのメタボローム解析や、モデル検証のプロセスを繰り返すことにより、臓器間連携の再現やそのメカニズムの理解、特に生化学的な合理性の解明を研究目的とする。
本年度の実績としては、まず分子レベルのモデルとして、肝臓の臓器内局在を考慮した代謝パスウェイの数理モデルを構築した。また、分子レベルの検証を実施するために、前処理や測定法の検討、実際の臨床検体の測定等も進めている。更には長期的な測定においても定量値の再現性を向上させる補正方法も開発した。
今後は、肝臓の数理モデルについて、メタボローム解析も含めた分子レベルの検証実験を行う。肝線維化については、肝臓組織の形状を再現し、投薬による肝臓のダメージと肝線維化によるコラーゲンの蓄積の経時的な変化を、動物実験と画像上で比較検証する。他班との連携については、肝臓と腎臓の共培養を行った細胞のメタボローム解析とプロテオーム解析の結果を用いた統合解析なども実施する。また、これらの基盤となる測定技術に関しても最適化する必要があり、高感度化だけでなく、定量値の再現性や網羅性が高い測定方法を確立する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の実績としては、まず分子レベルのモデルとして、肝臓の臓器内局在を考慮した代謝パスウェイの数理モデルを構築した。その際、微分方程式を用いて代謝の経時的な変化を再現し、解糖系、TCA回路、グルタチオン代謝経路等を結合し、かつ細胞内外の物質収支も考慮した。また、代謝物を測定するメタボローム解析において、更に分子レベルの検証を実施するためには、他班の研究テーマも含めて幅広く様々な細胞や培地、血液サンプル等を測定する必要がある。このための前処理や測定方法の検討、実際の臨床検体の測定等も進めている。更には長期的な測定でも定量値の再現性を向上させる補正方法も開発した。

今後の研究の推進方策

まず肝臓の数理モデルについては、メタボローム解析も含めた分子レベルの検証実験を行う。具体的には、対象とする肝臓の代謝に関して、既知の条件（酸素濃度の違い）を含めて培養細胞レベルでデータを採取し、組織の局在（門脈近くと静脈近く）による代謝物の違いについて検証する。これにより肝臓の臓器内局在を考慮した代謝シミュレーションの数理モデルを構築し、臓器内で代謝の挙動が異なることを再現する。また、絶食時と摂食時の解糖系の再現や、アセトアミノフェンを投与した場合の代謝の変化や感度解析まで実施する。
肝線維化については、細胞・臓器レベルのモデルとして、肝細胞、星細胞等の細胞の局在も含めて肝臓組織の形状を再現し、投薬による肝臓のダメージと肝線維化によるコラーゲンの蓄積の経時的な変化を、動物実験と画像上で比較検証する。一定の範囲であれば線維化が回復するヒーリング機能もモデルに取り込む。既に現状のモデルでも感度解析などにより試験的な成果を含めて論文投稿しており、同時にモデルの拡張と多面的な評価試験を現在進めている。
他班との連携については、肝臓と腎臓の共培養を行った細胞のメタボローム解析とプロテオーム解析の結果を用いた統合解析なども実施し、これらの論文化を進める。また、他班において臓器チップの開発や肝臓チップとの共培養を試みている、腸や腎臓等の実験系を対象として、同様に複数臓器の数理モデルを連結することにより、臓器間での相互作用が関連するような疾患のメカニズム解明を進める。また、培養細胞や培地のメタボローム解析による検証のために培養チップ中のサンプル測定などを実施しているが、チップの素材や培養細胞ごとに一部の物質が吸着するなどの課題も見えてきたため、これらを解決しつつ、網羅性がある測定技術も確立する。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between Standard Uptake Values of Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Salivary Metabolites in Oral Cancer: A Pilot Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Shigeo、Hiraka Toshitada、Kirii Kazukuni、Sugimoto Masahiro、Shimamoto Hiroaki、Sugano Ayako、Kitabatake Kenichiro、Toyoguchi Yuuki、Kanoto Masafumi、Nemoto Kenji、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Iino Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 ページ: 3958
  • DOI: 10.3390/jcm9123958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Metabolomic Profiling of Patients with Non-Infectious Uveitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Hiroyuki、Usui Yoshihiko、Asakage Masaki、Nezu Naoya、Wakita Ryo、Tsubota Kinya、Sugimoto Masahiro、Goto Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 ページ: 3955
  • DOI: 10.3390/jcm9123955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary charged metabolite profiling of colorectal cancer using capillary electrophoresis-mass spectrometry (2020)
  • 著者名/発表者名: Udo Ryutaro、Katsumata Kenji、Kuwabara Hiroshi、Enomoto Masanobu、Ishizaki Tetsuo、Sunamura Makoto、Nagakawa Yuichi、Soya Ryoko、Sugimoto Masahiro、Tsuchida Akihiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 21057
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78038-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salivary metabolomics for cancer detection (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Masahiro
  • 雑誌名: Expert Review of Proteomics 巻: 17 ページ: 639～648
  • DOI: 10.1080/14789450.2020.1846524
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic profiling of tumor-infiltrating macrophages during tumor growth (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura Naoki、Sugimoto Masahiro、Kitoh Yusuke、Saio Masanao、Sakagami Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 69 ページ: 2357～2369
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02622-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of Salivary Charged Metabolites using Capillary Electrophoresis Time-of-flight-mass Spectrometry (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Masahiro、Ota Sana、Kaneko Miku、Enomoto Ayame、Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 10 ページ: e3797
  • DOI: 10.21769/BioProtoc.3797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrochemical enzyme biosensor for carnitine detection based on cathodic stripping voltammetry (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Zixin、Niwa Osamu、Shiba Shunsuke、Tokito Shizuo、Nagamine Kuniaki、Ishikawa Shigeo、Sugimoto Masahiro
  • 雑誌名: Sensors and Actuators B: Chemical 巻: 321 ページ: 128473
  • DOI: 10.1016/j.snb.2020.128473
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acid Synthesis Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanosaki Sho、Tohyama Shugo、Fujita Jun、Someya Shota、Hishiki Takako、Matsuura Tomomi、Nakanishi Hiroki、Ohto-Nakanishi Takayo、Akiyama Tomohiko、Morita Yuika、Kishino Yoshikazu、Okada Marina、Tani Hidenori、Soma Yusuke、Nakajima Kazuaki、Sugimoto Masahiro、Ko Minoru S.H.、Suematsu Makoto、Fukuda Keiichi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101535
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Existence of SARS-CoV-2 Entry Molecules in the Oral Cavity (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Wakako、Kubota Nobuhisa、Shimizu Tomoko、Saruta Juri、Fuchida Shinya、Kawata Akira、Yamamoto Yuko、Sugimoto Masahiro、Yakeishi Mayumi、Tsukinoki Keiichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 6000
  • DOI: 10.3390/ijms21176000
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of hydroxyproline via EGLN/HIF1A is associated with distant metastasis in pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Naokazu Chiba, Makoto Sunamura, Masashi Nakagawa, Itsuki Koganezawa, Kei Yokozuka, Toshimichi Kobayashi, Kosuke Hikita, Yosuke Ozawa, Masaaki Okihara, Toru Sano, Koichi Tomita, Rina Tsutsui, Masahiro Sugimoto, and Shigeyuki Kawachi
  • 雑誌名: American Journal of Cancer Research 巻: 10 ページ: 2570～2581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of in vitro Metabolic Zonation in Primary Hepatocytes Requires Both Near-Physiological Oxygen Concentration and Flux (2020)
  • 著者名/発表者名: Scheidecker Benedikt、Shinohara Marie、Sugimoto Masahiro、Danoy Mathieu、Nishikawa Masaki、Sakai Yasuyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 巻: 8 ページ: 524
  • DOI: 10.3389/fbioe.2020.00524
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation-centred variable selection of a gene expression signature to predict breast cancer metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikichi Shiori、Sugimoto Masahiro、Tomita Masaru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 7923
  • DOI: 10.1038/s41598-020-64870-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenosine leakage from perforin-burst extracellular vesicles inhibits perforin secretion by cytotoxic T-lymphocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Hiroko、Hirayama Akiyoshi、Kudo Ryuhei、Hasebe Masako、Yoshioka Yusuke、Matsuzaki Juntaro、Yamamoto Yusuke、Sugimoto Masahiro、Soga Tomoyoshi、Ochiya Takahiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0231430
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter-Level Transcriptome Identifies Stemness Associated With Relatively High Proliferation in Pancreatic Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen Ru、Sugiyama Aiko、Kataoka Naoyuki、Sugimoto Masahiro、Yokoyama Shoko、Fukuda Akihisa、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 10 ページ: 316
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.00316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationships between plasma lipidomic profiles and brown adipose tissue density in humans (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuse Sayuri、Sugimoto Masahiro、Kurosawa Yuko、Kuroiwa Miyuki、Aita Yasuko、Tomita Atsumi、Yamaguchi Eri、Tanaka Riki、Endo Tasuki、Kime Ryotaro、Hamaoka Takafumi
  • 雑誌名: International Journal of Obesity 巻: 44 ページ: 1387～1396
  • DOI: 10.1038/s41366-020-0558-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensory properties and metabolomic profiles of dry-cured ham during the ripening process (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Masahiro、Sugawara Tetsuya、Obiya Shinichi、Enomoto Ayame、Kaneko Miku、Ota Sana、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru
  • 雑誌名: Food Research International 巻: 129 ページ: 108850～108850
  • DOI: 10.1016/j.foodres.2019.108850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abstract P2-10-12: Relationship between predicted risks of carrying breast cancer susceptibility genes and the presence of germline variants in Japanese patients with primary breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Senda Noriko、Kawaguchi-Sakita Nobuko、Kawashima Masahiro、Inagaki-Kawata Yukiko、Yoshida Kenichi、Nishimura Tomomi、Takada Masahiro、Suzuki Eiji、Kataoka Yuki、Sato Fumiaki、Matsumoto Yoshiaki、Torii Masae、Yoshibayashi Hiroshi、Yamagami Kazuhiro、Tsuyuki Shigeru、Sugimoto Masahiro、Ogawa Seishi、Toi Masakazu
  • 雑誌名: Poster Session Abstracts 巻: 80 ページ: P2-10-12
  • DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs19-p2-10-12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discrimination of oral squamous cell carcinoma from oral lichen planus by salivary metabolomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Shigeo、Sugimoto Masahiro、Edamatsu Kaoru、Sugano Ayako、Kitabatake Kenichiro、Iino Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: 26 ページ: 35～42
  • DOI: 10.1111/odi.13209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-resolution imaging mass spectrometry combined with transcriptomic analysis identified a link between fatty acid composition of phosphatidylinositols and the immune checkpoint pathway at the primary tumour site of breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Masahiro、Tokiwa Mariko、Nishimura Tomomi、Kawata Yukiko、Sugimoto Masahiro、Kataoka Tatsuki R.、Sakurai Takaki、Iwaisako Keiko、Suzuki Eiji、Hagiwara Masatoshi、Harris Adrian L.、Toi Masakazu
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 122 ページ: 245～257
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0662-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 酵母の胞子形成の時系列マイクロアレイデータに対する効果的な非階層的クラスタリング手法開発の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷葵衣, 杉本昌弘, 佐々木貴規
  • 学会等名: 第58回日本生物物理学会年会
• [学会発表] ディープラーニング及びオートエンコーダーを用いた乳癌組織中の DEGs からの特徴抽出と予後予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水越優介, 杉本昌弘, 佐々木貴規
  • 学会等名: 第58回日本生物物理学会年会
• [学会発表] 遺伝子発現データからの幾何学的特徴抽出を用いたアトピー性皮膚炎発症における関連遺伝子群の調査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷部拓弥, 杉本昌弘, 佐々木貴規
  • 学会等名: 第58回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Machine learning enabled breast cancer detection using salivary metabolomics. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Masahiro
  • 学会等名: Annual Congress on Advances in Biotechnology
• [備考] 仮想人体構築学
  • URL: https://www.kasojintai.com/