複数臓器チップによる臓器間相互作用の観測と解明

2022 年度 実績報告書

• 研究領域: 仮想人体構築学チップ上に再現した臓器からみる全身代謝の分子ネットワーク
• 研究課題/領域番号: 20H05745
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 酒井 康行 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (00235128)
• 研究分担者: 杉浦 慎治 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 副連携研究室長 (10399496) ; 荒川 大 金沢大学, 薬学系, 准教授 (40709028)
• 研究期間 (年度): 2020-10-02 – 2023-03-31
• キーワード: 臓器チップ / 灌流共培養 / 臓器間相互作用

研究実績の概要

ヒト個体応答を構成論的に再現・理解するため，杉浦が開発した圧力駆動型OrganS-on-a-chipや，研究協力者の木村啓志（東海大学）の開発したスターラー駆動型OrganS-on-a-chipを用いて，A02班の開発する薬物動態関連臓器（腸・肝・腎・心臓）モデルのうち，腸と肝および肝と腎の組み合わせについて，共培養およびそれぞれの臓器の単培養実験を行った．酒井らは，荒川と共にスターラー駆動型チップを用いてヒトiPS細胞由来腸管とキメラマウスを用いたヒト肝細胞との灌流共培養を行い，共培養による肝の薬物代謝活性の向上は，灌流に加え酸素直接供給時により顕著となることを確かめた．さらに網羅的発現データを取得・解析することで，解毒第１相のチトクロームP450活性の向上にアラキドン酸が関与していることが推察され，肝細胞へのアラキドン酸添加実験でも確認することができた．杉浦は荒川ら共に肝細胞の三次元組織の構築と三次元組織の灌流培養方法について検討した。メンブレンインサート上に肝細胞を層状に培養して培養液を灌流する方法を開発し、静置培養と比較して優位な肝機能の発現を確認した。また、この組織内に微小血管を自発形成させて培養液を灌流する方法を開発し、２週間にわたって三次元組織を培養維持できることを確認した。荒川は腎肝相互作用を探索するため、胆管結紮マウスを作成し、種々の薬物の腎臓動態の変化を調べた。その結果、抗がん薬imatinibやcisplatinの腎臓蓄積の増大が観察された。また、それに伴い複数の薬物トランスポーターの発現変動が見出された。以上の結果から、肝障害時において薬物の腎蓄積が増大し、薬物誘発腎障害の発症リスクが高まることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] CNRS/コンピエーニュ工科大学(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: CNRS/コンピエーニュ工科大学
• [雑誌論文] Enhancement and maintenance of hepatic metabolic functions by controlling 3D aggregation of cryopreserved human iPS cell-derived hepatocyte-like cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tao F, Hanada S, Matsushima K, Arakawa H, Ishida N, Kato Y, Okimura S, Watanabe T, Kojima N
  • 雑誌名: J Biosci Bioeng. 巻: 135 ページ: 134-142
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2022.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging Roles of Uremic Toxins and Inflammatory Cytokines in the Alteration of Hepatic Drug Disposition in Patients with Kidney Dysfunction (2023)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H, Kato Y
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation and Clarification of Enterohepatic Interactions in Pharmacokinetics (2023)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 143 ページ: 101-104
  • DOI: 10.1248/yakushi.22-00172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 尿酸の炎症反応を介した慢性腎臓病進展メカニズムと腎臓病態評価モデルの構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荒川大
  • 雑誌名: 細胞 巻: 55 ページ: 43-46
• [雑誌論文] Accurate evaluation of hepatocyte metabolisms on a noble oxygen-permeable material with low sorption characteristics (2022)
  • 著者名/発表者名: Benedikt Scheidecker, Mathieu Danoy, Takumi Kawanishi, Hirohsi Arakawa, Yukio Kato, Katsuhiro Esashika, Hiroshi Miyasako, Yasuyuki Sakai
  • 雑誌名: Frontiers in Toxicology 巻: 4 ページ: 810478
  • DOI: 10.3389/ftox.2022.810478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of CPM-dependent sorting on the multi-omics profile of hepatocyte-like cells matured in microscale biochips (2022)
  • 著者名/発表者名: Danoy Mathieu, Poulain Stephane, Scheidecker Benedikt, Jellali Rachid, Tauran Yannick, Leduc Marjorie, Bruce Johanna, Gilard Francoise, Gakiere Bertrand, Arakawa Hiroshi, Kato Yukio, Kim Soo Hyeon, Kido Taketomo, Miyajima Atsushi, Sakai Yasuyuki, Leclerc Eric
  • 雑誌名: Biochemical Engineering Journal 巻: 181 ページ: 108408
  • DOI: 10.1016/j.bej.2022.108408
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cryopreserved human hepatocytes culture optimization on polymethylpentene oxygen permeable membranes for drug screening purposes (2022)
  • 著者名/発表者名: Mathieu Danoy, Benedikt Scheidecker, Hiroshi Arakawa, Katsuhiro Esashika, Naoki Ishida, Hiroyasu Ito, Hisaaki Yanai, Jun Takahashi, Masaki Nishikawa, Yukio Kato, Yasuyuki Sakai
  • 雑誌名: undamental Toxicological Sciences 巻: 9 ページ: 135-144
  • DOI: 10.2131/fts.9.135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MPS開発研究の最新動向と実用化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井康行，木村啓志
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 巻: 157 ページ: 330-334
  • DOI: 10.1254/fpj.22046
• [雑誌論文] Perfusion culture of multi-layered HepG2 hepatocellular carcinoma cells in a pressure-driven microphysiological system (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, S., Satoh, T., Shin, K., Onuki-Nagasaki, R. & Kanamori, T.
  • 雑誌名: J. Biosci. Bioeng. 巻: 134 ページ: 348-355
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2022.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of aripiprazole uptake transporter in the blood-brain barrier model hCMEC/D3 cells by targeted siRNA screening (2022)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi M, Arakawa H, Honda R, Hotta K, Shirasaka Y, Tamai I
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 39 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1007/s11095-022-03223-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of platinum anticancer drug-induced kidney injury in primary culture of rat kidney tissue slices by using gas-permeable plates (2022)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H, Nagao Y, Shiho N, Shirasaka Y, Tamai I
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 45 ページ: 316-322
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00875
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 薬物トランスポーターを考慮した薬物誘発腎毒性の評価系構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荒川大、樋口大智、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬学会第143回
  • 招待講演
• [学会発表] 広義のマイクロフィジオロジカルシステムへの期待をインビトロ系の格段の活用の契機に！ (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康行
  • 学会等名: 第29回HAB研究機構学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 学術研究のための動物実験代替法の例と今後 (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康行
  • 学会等名: 化学とマイクロ・ナノシステム学会第45回研究会
  • 招待講演
• [学会発表] MPS STATUS UPDATE Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Sakai
  • 学会等名: MPS World Summit 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functional enhancements and crosstalk of liver-small intestine in a micro-stirrer-based on-chip perfusion MPS with direct oxygenation (2022)
  • 著者名/発表者名: Dhimas Agung Kurniawan, Kousuke Inamura, Danoy Mathieu, Sohei Funaoka, Daichi Aihara, Takeshi Sakura, Takumi Kawanishi, Hiroshi Arakawa, Yukio Kato, Masaki Nishikawa, Hiroshi Kimura and Yasuyuki Sakai
  • 学会等名: MPS World Summit 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced metabolic functions of hepatocytes with aerobic respiration enabled by a new oxygen-permeable plate (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Sakai, Hiroyasu Ito, Fumiya Tokito, Mathieu Danoy, Takumi Kawanishi, Hiroshi Arakawa, Yukio Kato, Tomoaki Matsugi, Katsuhiro Esashika, Hiroshi Miyasako, Toru Sumita, Masaki Nishikawa
  • 学会等名: The 2022 European Congress on Alternatives to Animal Testing (EUSAAT 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of direct oxygenation and coculture on primary hepatocytes & intestine epithelial cells cultured in stirrer-based microphysiological system (MPS) device (2022)
  • 著者名/発表者名: Dhimas Kurniawan, Kousuke Inamura, Mathieu Danoy, Sylvia Leo, Mutsumi Inamatsu, Sohei Funaoka, Daichi Aihara, Takeshi Sakura, Takumi Kawanishi, Hiroshi Arakawa, Yukio Kato, Masaki Nishikawa, Nobuaki Shiraki, Shoen Kume, Hiroshi Kimura, Yasuyuki Sakai
  • 学会等名: Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society; Asia-Pacific Conference 2022 (TERMIS AP 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] 臓器連関の観測・解析を可能とするマイクロフィジオロジカルシステム(MPS) (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井 康行
  • 学会等名: 第60回日本人工臓器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Japanese MPS project I/II and a developed new MPS device with micro-stirrer-based on-chip perfusion and direct oxygenation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Sakai, Dhimas A. Kurniawan, Mathieu Danoy, Hiroshi Kimura, Masaki Nishikawa
  • 学会等名: 5th Symposium on Organoids and Organs-on-Chips
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生体模倣システム(MPS)開発研究の最新動向と実用化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒井康行
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] オンチップ灌流・直接酸素供給マイクロフィジオロジカルシステムを用いた in vitro における肝－小腸薬物代謝関連クロストークの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: Dhimas Kurniawan, 稲村恒亮, Mathieu Danoy, Sylvia Leo, 稲松睦, 舩岡創平, 相原大知, 佐倉武司, 荒川大, 加藤将夫, 松木智昭, 江刺家勝弘, 西川昌輝, 白木伸明, 粂昭苑, 木村啓志, 酒井康行
  • 学会等名: 第34回日本動物実験代替法学会
• [学会発表] Physiologically relevant cell culture system and drug development (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinji Sugiura
  • 学会等名: AIST-INDIA DAILAB PIKNIKH SERIES 46-National Science Day,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 圧力駆動型生体模倣システムによる微小血管組織の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 慎治、進 和美，
  • 学会等名: 化学とマイクロ・ナノシステム学会 第46回研究会
• [学会発表] 尿酸の生理作用解明を目指した尿酸結合タンパク質の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒川大
  • 学会等名: 第６回北陸尿酸セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 胆汁うっ滞時における腎毒性誘発薬物の腎動態変動. 第21回日本再生医療学会総会 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒川大
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 樋口大智、根立志帆，玉井郁巳. トランスポーターが関わる薬物腎毒性を見逃さない (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒川大，樋口大智、根立志帆、玉井郁巳
  • 学会等名: 第 49 回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [産業財産権] 細胞培養装置および細胞培養方法 (2022)
  • 発明者名: 杉浦 慎治、佐藤 琢、長崎 玲子、金森 敏幸
  • 権利者名: 杉浦 慎治、佐藤 琢、長崎 玲子、金森 敏幸
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-075445
• [産業財産権] 細胞培養装置および細胞培養方法 (2022)
  • 発明者名: 杉浦 慎治、佐藤 琢、長崎 玲子、金森 敏幸
  • 権利者名: 杉浦 慎治、佐藤 琢、長崎 玲子、金森 敏幸
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特 7150341