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2020 年度 実績報告書

クラスタ/ハブ細胞を決定する遺伝子・鍵分子経路の特定およびヒト疾患との関連解析

計画研究

研究領域クラスタ/ハブダイナミズムの決定剛軟因子探索における総括研究
研究課題/領域番号 20H05777
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

高田 篤  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90643693)

研究期間 (年度) 2020-10-02 – 2023-03-31
キーワードマルチモーダル一細胞 / RNAシーケンス / 精神神経疾患 / 遺伝統計 / 機械学習
研究実績の概要

2020年度は、ヒト死後脳一細胞RNAシーケンスデータとゲノム解析データを組み合わせて、疾患と関連する細胞クラスタの候補を抽出する方法などを確立し、その手法を双極性障害トリオ(発端者と非罹患同胞)エクソーム解析結果に適合した。その結果、双極性障害患者で機能的な新生突然変異(de novo変異)を認める遺伝子が高発現している興奮性神経細胞クラスタを同定した。引き続いて、この細胞クラスタを特徴づける遺伝子を発現変動遺伝子解析により抽出し、そのプロファイルについてのバイオインフォマティクス解析を実施した。すると、この細胞クラスタを特徴づける遺伝子には、シナプス関連遺伝子、カルシウムイオンチャネル関連遺伝子、双極性障害のゲノムワイド関連解析で同定された遺伝子(CACNA1Cなど)、既知の神経発達障害原因遺伝子などが有意にエンリッチしており、機能的にも重要であることが示唆された。本研究成果などをまとめた論文を執筆し、現在Nature Communications誌にIn pressとなっている(Nishioka et al., 2021)。
また、本研究に応用可能な、機械学習技術(深層学習とランダムフォレストの組み合わせ)で、標準的ヒト遺伝子診断指標であるACMG/AMPガイドラインをより洗練させる方法を提案するとともに、病原性の予測が従来困難であったスタート喪失変異などの遺伝子変異の有害度を、既存のツールよりも精度よく推測するモデルを構築し、その成果を報告した(Takata et al., Med 2021)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト死後脳一細胞RNAシーケンスデータとゲノム解析データを組み合わせて、疾患と関連する細胞クラスタの候補を抽出する方法などを確立し、その手法を用いた解析結果については、既に論文化し報告を行うなど、概ね順調に研究は進展している。また、本研究課題に応用可能な機械学習を用いたデータ解析法についても、実データを用いた検討を重ねており、解析パイプラインが整備されつつある。

今後の研究の推進方策

これまでに引き続き、竹田班が構築したアルゴリズムでクラスタ/ハブ細胞を超高速・高精度に同定した後、これらの細胞群を蛍光もしくは分子標識し、神経活動パタンの情報を保持したうえで、一細胞RNA-seq解析を行うための技術開発を行う。神経活動記録、クラスタ/ハブ細胞のラベリング、解離細胞サンプルの調整、一細胞ソーティング、一細胞RNA-seq実験は、村山班と密に連携をとりながら実施する。本研究班は、主に取得されたデータのバイオインフォマティクス解析を行い、十分な数の遺伝子が各細胞で同定されているか、死細胞の割合が一定の範囲内に抑えられているか、一細胞ソーティングが適切に行われているか、既知マーカ遺伝子を用いた分類と概ね一致した結果が得られるかなどについての評価を行う。
また並行して、精神疾患モデル動物の一細胞シーケンス解析を実施し、取得したデータを、昨年度までに構築したパイプラインを用いて解析し、野生型コントロールや参照データとの比較を行う。各細胞クラスタにおける発現変動遺伝子の同定や、全体のプロファイルを用いた神経発達異常(遅延もしくは過成長)の有無の検出を行い、精神疾患モデル動物で推定ハブ細胞の機能不全が生じているかなどを解析するための基盤となるデータを構築する。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 5件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Refinement of the clinical variant interpretation framework by statistical evidence and machine learning2021

    • 著者名/発表者名
      Takata Atsushi、Hamanaka Kohei、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Med

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.medj.2021.02.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria2021

    • 著者名/発表者名
      Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、Koshimizu Eriko、Matsui Takaaki、Takeuchi Hideyuki、Doi Hiroshi、Hamada Keisuke、Nakashima Mitsuko、Sasaki Kazunori、Yamashita Akio、Takata Atsushi...Takahashi Hidehisa、Tanaka Fumiaki、Ogata Kazuhiro、Ohtaka-Maruyama Chiaki、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 ページ: eabd2368-2368

    • DOI

      10.1126/sciadv.abd2368

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hemizygous FLNA variant in West syndrome without periventricular nodular heterotopia2020

    • 著者名/発表者名
      Hiromoto Yoshitaka、Azuma Yoshiteru、Suzuki Yuichi、Hoshina Megumi、Uchiyama Yuri、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Kato Mitsuhiro、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Human Genome Variation

      巻: 7 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41439-020-00131-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Whole exome sequencing of fetal structural anomalies detected by ultrasonography2020

    • 著者名/発表者名
      Aoi Hiromi、Mizuguchi Takeshi、Suzuki Toshifumi、Makino Shintaro、Yamamoto Yuka...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Takeda Satoru、Itakura Atsuo、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 66 ページ: 499~507

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00869-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] De novo variants in CELF2 that disrupt the nuclear localization signal cause developmental and epileptic encephalopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Itai Toshiyuki、Hamanaka Kohei、Sasaki Kazunori、Wagner Matias、Kotzaeridou Urania...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Takahashi Hidehisa、Miyagi Etsuko、Tsurusaki Yoshinori、Doi Hiroshi、Taguri Masataka、Antonarakis Stylianos E.、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Human Mutation

      巻: 42 ページ: 66~76

    • DOI

      10.1002/humu.24130

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Efficient detection of copy‐number variations using exome data: Batch‐ and sex‐based analyses2020

    • 著者名/発表者名
      Uchiyama Yuri、Yamaguchi Daisuke、Iwama Kazuhiro、Miyatake Satoko、Hamanaka Kohei、Tsuchida Naomi...Takata Atsushi、Miyake Noriko、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Human Mutation

      巻: 42 ページ: 50~65

    • DOI

      10.1002/humu.24129

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy2020

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto Masamune、Iwama Kazuhiro、Sekiguchi Futoshi、Mashimo Hideaki、Kumada Satoko、Ishigaki Keiko、Okamoto Nobuhiko、Behnam Mahdiyeh、Ghadami Mohsen、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Saitsu Hirotomo、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 66 ページ: 401~407

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00853-2

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The identification of two pathogenic variants in a family with mild and severe forms of developmental delay2020

    • 著者名/発表者名
      Miyake Noriko、Heydari Shermineh、Garshasbi Masoud、Saitoh Shinji、Nasiri Jafar、Hamanaka Kohei、Takata Atsushi、Matsumoto Naomichi、Beheshti Farnaz Hosseini、Chaleshtori Ahmad Reza Salehi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 66 ページ: 445~448

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0809-8

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 統計学と人工知能で世界標準の遺伝子診断ガイドラインをカイゼンする2021

    • 著者名/発表者名
      高田 篤
    • 学会等名
      AMEDゲノム医療基盤研究開発課・令和2年度成果報告会
  • [学会発表] クラスタ/ハブ細胞を決定する 遺伝子・鍵分子経路の 特定およびヒト疾患 との関連解析2021

    • 著者名/発表者名
      高田 篤
    • 学会等名
      クラスタ/ハブダイナミズムの決定剛軟因子キックオフシンポジウム
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症のゲノム解析2020

    • 著者名/発表者名
      高田 篤
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第65回大会
  • [備考] 統計学と人工知能で世界標準の遺伝子診断ガイドラインをカイゼンする

    • URL

      https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/202103takata.html

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公開日: 2021-12-27  

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