| 研究領域 | クラスタ/ハブダイナミズムの決定剛軟因子探索における総括研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
20H05777
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
高田 篤 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90643693)
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| 研究期間 (年度) |
2020-10-02 – 2023-03-31
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| キーワード | マルチモーダル一細胞 / RNAシーケンス / 精神神経疾患 / 遺伝統計 / 機械学習 |
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| 研究実績の概要 |
2021年度は、前年度に引き続き、クラスタ/ハブ細胞を標識し、神経活動パタンの情報を保持したうえで一細胞RNA-seq解析を行うための技術開発を、村山班、竹田班と密に連携をとりながら行った。本計画研究では、データ取得後の解析に向けて、一細胞RNA-seqデータを用いた細胞クラスタリングと可視化、各細胞クラスタのマーカ遺伝子同定、関心細胞集団とその他の細胞間での発現変動遺伝子検出、発現変動遺伝子等の遺伝子セットと疾患関連遺伝子・座位の重複についての統計解析などの手法確立を実施した。あわせて、精神疾患動物モデル脳の一細胞RNA-seq解析実データを対象として、各細胞クラスタでの変異型・野生型間での発現変動遺伝子検出、細胞数変動解析、疾患関連遺伝子や遺伝子オントロジーのエンリッチメント解析などを行い、疾患や行動表現型と関連する細胞種、遺伝子、生物学的経路を推定した。
また関連するプロジェクトとして、双極性障害を対象とした過去最大規模のde novo変異解析を行い、生殖細胞系列de novo変異と体細胞de novo変異の双方が疾患リスクに寄与することなどを報告した（Nature Communications 2021）。この研究では、ヒト死後脳single nucleus RNA-seqデータとゲノムデータとの統合解析により、de novo変異によって傷害される遺伝子の発現がエンリッチしている興奮性神経細胞亜集団を特定するなど、クラスタ/ハブ細胞の解析に直接的に適応できる解析を実施した。
2022年3月には、領域シンポジウムを実施した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
一細胞RNA-seqデータを用いて、クラスタ/ハブ細胞が含まれる細胞クラスタを同定し、それらを特徴づける遺伝子を検出し、特徴的遺伝子と疾患との関連を統計的に評価するための解析パイプラインのプロトタイプを完成させるなど、概ね順調に推移している。また構築したパイプラインを、精神疾患動物モデル脳から取得した一細胞RNA-seq実データの解析に使用し、その有用性を確認することができている。さらに、ゲノム解析の結果から精神疾患リスクに体細胞変異が寄与することが示唆されたことを端緒とし、一細胞レベルでゲノム変異と遺伝子発現プロファイルを計測するための技術開発にも着手するなど、当初の計画にはなかった進展も認めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに引き続き、村山班、竹田班と密に連携をとりながら、クラスタ/ハブ細胞を標識し、神経活動パタンの情報を保持したうえで一細胞RNA-seq解析を行うための技術開発を実施し、その精度を向上させる。取得したデータを本計画研究で確立したパイプラインで解析し、クラスタ/ハブ細胞が含まれる細胞クラスタの同定し、それらを特徴づける遺伝子（群）の検出、特徴的遺伝子が関連する疾患の特定などを行う。また、同様のパイプラインを用いて実施した精神疾患動物モデル脳一細胞RNA-seqデータの解析結果については、その他のデータとあわせて論文化を目指す。さらに、一細胞レベルでゲノム変異と遺伝子発現プロファイルを計測するための技術開発のための検討を進める。
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