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2020 年度 実績報告書

ミクログリアデコーディングによる全身監視・制御システムの解明

計画研究

研究領域グリアデコーディング:脳-身体連関を規定するグリア情報の読み出しと理解
研究課題/領域番号 20H05902
研究機関山梨大学

研究代表者

小泉 修一  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)

研究分担者 繁冨 英治  山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (00631061) [辞退]
篠崎 陽一  山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (10443772)
研究期間 (年度) 2020-11-19 – 2025-03-31
キーワードミクログリア / ヒトiPS細胞 / 移植 / アストロサイト
研究実績の概要

ミクログリアは、単に免疫細胞としてでなく、シナプスの伝達様式や形態制御など脳の中核機能の制御に非常に重要な役割を果たしている。しかしこれまでの殆どの研究は、マウス等のげっ歯類ミクログリアを用いた研究であった。ヒトとげっ歯類グリア細胞の性質が大きく異なる事、またin vitroと実際の脳内in vivoでのグリアの性質が違うこと等を鑑みると、これまでのミクログリア研究で得られたことから本当のヒトミクログリアの性質を外挿することは困難であると言える。
本年は先ず、ヒトiPS細胞からミクログリアを分化させ(iPSMG)、このiPSMGを非侵襲的にマウス脳内に移植する技術開発を行った。移植には、colony stimulating factor-1受容体(CSF1R拮抗薬)拮抗薬による既存ミクログリアの薬理学的除去と、経鼻移植法を組み合わせることにより行った。従来の外科手術による移植と異なり、経鼻移植の開発により、簡便、安定的かつ安全な移植が可能となった。また脳は、免疫寛容であること、唯一の免疫細胞ミクログリアをCSF1R拮抗薬で除去すること、移植が完全非侵襲的であるために末梢の免疫細胞の浸潤が無い事の理由により、ヒト細胞であるiPSMGをマウスに移植したにもかかわらず、iPSMGはマウス脳内で少なくとも2ヶ月は存在した。これにより、免疫抑制剤や免疫不全動物が不要となり、真のヒトミクログリアの性質解析が可能となった。
今後は、移植されたiPSMGの性質を詳細に解析することで、ヒトミクログリアが脳内で果たす生理的及び病態生理的役割の解明に繋げていく予定である。さらに、ミクログリアを非侵襲的に置換することが可能となった(移植及び自己再生による置換)。ミクログリア置換法を用いることで、積極的にミクログリアに介入することで、ミクログリアが脳機能に果たす役割解明が大きく進むことが期待できる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

ヒトiPSMGの完全非侵襲的移植法の開発に成功し、これを用いてミクログリアによる全身監視・制御メカニズム解明の礎が確立できた点。

今後の研究の推進方策

昨年度までに開発したミクログリアの非侵襲的移植法に加え、ミクログリアを自己再生により入れ替える方法(リセット)も確立した。これらのミクログリア「置換」技術を用い、ミクログリア置換が脳機能に与える影響を、特に疾患モデル動物を用いて明らかにする。置換により変化するミクログリアの性質の分子生物学的な解析、置換により変化する脳の性質の分子生物学的及び機能的解析を通し、ミクログリアが疾患の分子病態にはたす役割とその様式、さらに分子メカニズム解明に繋がる基礎データを取得する。

  • 研究成果

    (56件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 2件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (44件) (うち国際学会 4件、 招待講演 9件)

  • [雑誌論文] Reactive astrocyte nomenclature, definitions, and future directions2021

    • 著者名/発表者名
      Escartin Carole、Koizumi Schuichi、Verkhratsky Alexei、et al
    • 雑誌名

      Nature Neuroscience

      巻: 24 ページ: 312~325

    • DOI

      10.1038/s41593-020-00783-4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Different effects of GsMTx4 on nocturia associated with the circadian clock and Piezo1 expression in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Shimura Hiroshi、Tsuchiya Sachiko、Kanda Mie、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Kamiyama Manabu、Shigetomi Eiji、Shinozaki Yoichi、Koizumi Schuichi、Takeda Masayuki
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 278 ページ: 119555~119555

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2021.119555

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transnasal transplantation of human induced pluripotent stem cell‐derived microglia to the brain of immunocompetent mice2021

    • 著者名/発表者名
      Parajuli Bijay、Saito Hiroki、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Miwa Hiroto、Yoneda Sosuke、Tanimura Miki、Omachi Shigeki、Asaki Toshiyuki、Takahashi Koji、Fujita Masahide、Nakashima Kinichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 69(10) ページ: 2332~2348

    • DOI

      10.1002/glia.23985

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of P2Y1 receptor triggers glaucoma-like pathology.2021

    • 著者名/発表者名
      Hamada Kentaro、Shinozaki Youichi、Namekata Kazuhiko、Matsumoto Mami、Ohno Nobuhiko、Segawa Takahiro、Kashiwagi Kenji、Harada Takayuki、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: 178(22) ページ: 4552~4571

    • DOI

      10.1111/bph.15637

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Goshajinkigan attenuates paclitaxel‐induced neuropathic pain via cortical astrocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Takanashi Kenta、Shibata Keisuke、Mizuno Keita、Komatsu Ryohei、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Pharmacol Res Perspect.

      巻: 9(6) ページ: e00850

    • DOI

      10.1002/prp2.850

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Abnormal Ca2+ Signals in Reactive Astrocytes as a Common Cause of Brain Diseases2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi Schuichi、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Saito Kozo、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23(1) ページ: 149~149

    • DOI

      10.3390/ijms23010149

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Reactive astrocyte-driven epileptogenesis is induced by microglia initially activated following status epilepticus2021

    • 著者名/発表者名
      Sano, F., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Tsuzukiyama, H., Saito, K., Mikoshiba, K., Horiuchi, H., Cheung, DL., Nabekura, J., Sugita, K., Aihara, M., Koizumi, S.
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 6(9) ページ: e135391

    • DOI

      10.1172/jci.insight.135391.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adenosine A2B Receptor down-regulates Metabotropic Glutamate Receptor 5 in astrocytes during postnatal development.2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, M., Shigetomi, E., Parajuli, B., Nagatomo, H., Shinozaki, Y., Hirayama, Y., Saito, K., Kubota, Y., Danjo, Y., Lee, JH., Kim, SK., Nabekura, J., Koizumi, S.
    • 雑誌名

      GLIA

      巻: 69(11) ページ: 2546-2558

    • DOI

      10.1002/glia.24006.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechanisms underlying sensitization of P2X7 receptors in astrocytes for induction of ischemic tolerance2021

    • 著者名/発表者名
      Hirayama Yuri、Anzai Naohiko、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 69 ページ: 2100~2110

    • DOI

      10.1002/glia.23998

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neutrophils initiate and exacerbate Steve-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.2021

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita M, *Ogawa Y, Hama N, Ujiie I, Hasegawa A, Nakajima S, Nomura T, Adachi J, Sato T, Koizumi S, Shimada S, Fujita Y, Takahashi H, Muzukawa Y, Tomonaga T, Abe R and Kawamura T.
    • 雑誌名

      Science Translational Medicine

      巻: 13(600) ページ: eaax2398

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.aax2398.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechanical stretch-induced ATP release from keratinocytes triggers Koebner phenomenon in psoriasis2021

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Takashi、Ogawa Youichi、Kinoshita Manao、Ihara Tatsuya、Shimada Shinji、Koizumi Schuichi、Kawamura Tatsuyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 103 ページ: 60~62

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2021.06.001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Glial pharmacology in Asia & Beyond2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Pharmacol Res Perspect.

      巻: 9 ページ: e00881.

    • DOI

      10.1002/prp2.881

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] アレキサンダー病モデルのミクログリアCa2+シグナル研究2022

    • 著者名/発表者名
      齋藤光象、繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 網膜アストロサイトは緑内障の発症過程において炎症を惹起する2022

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、Leung Alex、行方和彦、柏木賢治、大野伸彦、繁冨英治、瀬川高弘、原田高幸、大沼信一、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 臨界期アストロサイトはミクログリアによる貪食を制御することで大脳皮質神経回路を形成する2022

    • 著者名/発表者名
      檀上洋右、篠崎陽一、出羽健一、小林憲司、瀬川高弘、繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 遺伝的アデノシンセンサーを発現させた脳切片in situ実験による時空間的-細胞外アデノシンレベルの解析2022

    • 著者名/発表者名
      坂井謙斗、繁冨英治、鈴木秀明、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ミクログリアによるニューロン-アストロサイト間情報伝達の制御機構2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀明、繁冨英治、平山幸歩、高橋由香里、池中一裕、田中謙二、加藤総夫、尾藤晴彦、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 一次性アストロサイト疾患であるアレキサンダー病への治療標的としてミクログリア置換が有用である2022

    • 著者名/発表者名
      小林憲司、繁冨英治、パラジュリ ビージェイ、久保田友人、齋藤光象、田中謙二、池中一裕、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ミューラー細胞におけるP2Y1受容体欠損は緑内障の表現型を示す2022

    • 著者名/発表者名
      濱田健太郎、篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、柏木賢治、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 腹側海馬アストロサイト活性化による情動制御2022

    • 著者名/発表者名
      繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] マウス脳内への人工多能性幹細胞由来ヒトミクログリアの非侵襲的移植方法の確立2022

    • 著者名/発表者名
      パラジュリ ビージェイ、小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 反応性アストロサイトのCa2+シグナルデコーディング2022

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 細胞外ATPを介したグリア-ニューロン情報伝達の時空間ダイナミクス2022

    • 著者名/発表者名
      繁冨英治
    • 学会等名
      第99回日本生理学会大会
  • [学会発表] グリア細胞異常が誘導する加齢性視神経変性疾患2022

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、Leung Alex、行方和彦、柏木賢治、大野伸彦、繁冨英治、瀬川高弘、原田高幸、大沼信一、小泉修一
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] P2Y1受容体と緑内障発症2021

    • 著者名/発表者名
      濱田健太郎、篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、瀬川高弘、原田高幸、柏木賢治、小泉修一
    • 学会等名
      第125回日本眼科学会総会
  • [学会発表] てんかんとグリア2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第4回Kinki Epilepsy Summit~てんかんの新知見とパラダイムシフト~
    • 招待講演
  • [学会発表] Contribution of IP3R2-mediated astrocytic activation in epileptogenesis after status epilepticus2021

    • 著者名/発表者名
      佐野史和、繁冨英治、小泉修一、犬飼岳史、相原正男
    • 学会等名
      第63回日本小児神経学会学術集会
  • [学会発表] P2Y1受容体活性化はeNOSを介して眼圧を下降させる2021

    • 著者名/発表者名
      濱田健太郎、篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、原田高幸、柏木賢治、小泉修一
    • 学会等名
      第144回日本薬理学会関東部会
  • [学会発表] アストロサイト炎症と虚血耐性2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第42回日本炎症・再生医学会
  • [学会発表] グリア-ニューロン機能連関のマルチモーダルイメージング2021

    • 著者名/発表者名
      繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
  • [学会発表] 臨界期アストロサイトのmGluR5シグナルはミクログリアによる貪食を制御することで大脳皮質神経回路を形成する2021

    • 著者名/発表者名
      檀上洋右、篠崎陽一、出羽健一、瀬川高弘、繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
  • [学会発表] P2Y1受容体を介したニューロンアストロサイト-ミクログリア間情報処理機構2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木秀明、繁冨英治、平山幸歩、高橋由香里、池中一裕、田中謙二、加藤総夫、尾藤晴彦、小泉修一
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
  • [学会発表] 反応性アストロサイトの機能と創薬2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2021
  • [学会発表] 漢方によるグリアの制御:慢性疼痛治療に向けて2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      新潟漢方医学研究会第5回学術講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] アストロサイト細胞内及び細胞外Ca2+によるシナプス制御2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第3回形態解析ワークショップ-多様な顕微鏡を用いて-
  • [学会発表] Glial cell-dependent epileptogenesis.2021

    • 著者名/発表者名
      佐野史和、繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第54回日本てんかん学会学術集会
  • [学会発表] Ultra-wide Ca2+ spread in astrocytes during status epilepticus.2021

    • 著者名/発表者名
      佐野史和、繁冨英治、小泉修一、加賀佳美、犬飼岳史
    • 学会等名
      第54回日本てんかん学会学術集会
  • [学会発表] ニューロン-グリア間情報伝達の可視化2021

    • 著者名/発表者名
      繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
  • [学会発表] アストロサイトによるシナプス再編と神経障害性疼痛2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
  • [学会発表] グリア細胞の最近の知見と研究法2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第33回日本神経免疫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア細胞とてんかん原性2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会第80 回学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Reactive astrocyte-mediated synapse and network remodeling.2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S
    • 学会等名
      2021 IBS Conference on Brain Science
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アストロサイトABCA1欠損による神経炎症及び正常眼圧緑内障の誘導2021

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、繁冨英治、瀬川高弘、柏木賢治、原田高幸、小泉修一
    • 学会等名
      第94回日本生化学大会
  • [学会発表] P2Y1受容体作動薬の新規緑内障治療薬候補としての可能性2021

    • 著者名/発表者名
      濱田健太郎、篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、原田高幸、柏木賢治、小泉修一
    • 学会等名
      第41回日本眼薬理学会
  • [学会発表] 網膜アストロサイトの異常による正常眼圧緑内障様症状の誘導2021

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、繁冨英治、瀬川高弘、柏木賢治、原田高幸、小泉修一
    • 学会等名
      第41回日本眼薬理学会
  • [学会発表] Adult network remodeling by reactive astrocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 一次体性感覚野アストロサイトによるシナプス再編と神経障害性疼痛2021

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第43回日本疼痛学会
  • [学会発表] グリアによる視神経乳頭部再構成2021

    • 著者名/発表者名
      篠崎陽一、行方和彦、柏木賢治、大野伸彦、繁冨英治、原田高幸、小泉修一
    • 学会等名
      第125回日本眼科学会総会
  • [学会発表] ミクログリア置換によるアレキサンダー病への介入2021

    • 著者名/発表者名
      小林憲司、繁冨英治、パラジュリ ビージェイ、檀上洋右、久保田友人、斎藤光象、田中謙二、池中一裕、小泉修一
    • 学会等名
      第144回日本薬理学会関東部会
  • [学会発表] Astrocyte-mediated ischemic tolerance mediated by P2X7 receptors.2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi, S
    • 学会等名
      The Second Meeting of the Australian and New Zealand Purine Club
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Reactive astrocytes control brain pathogenesis via uncontrolled synaptogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi, S
    • 学会等名
      The 1st CJK International Meeting.
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Astrocytic ABCA1 deficiency causes neuroinflammation during pathogenesis of glaucoma2021

    • 著者名/発表者名
      Shinozaki, Y., Lung, A., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohono, N., Shigetomi, E., Segawa, T., Harada, T., Ohnuma, S., Koizumi, S.
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
  • [学会発表] ミュラー細胞のP2Y1受容体の欠如が網膜神経節細胞の変性を引き起こす2021

    • 著者名/発表者名
      濱田健太郎、篠崎陽一、檀上洋右、久保田友人、夏堀晃世、齊藤光象、パラジュリ ビージェイ、繁冨英治、柏木賢治、田中謙二、小泉修一
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
  • [学会発表] Regulation of synapse formation through astrocytic A2B receptor in postnatal development.2021

    • 著者名/発表者名
      Shigetomi E, Tanaka M, Koizumi S
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Synapse remodeling by glia.2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S
    • 学会等名
      第25回グリア研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Remodeling of neuronal networks by glia2021

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S
    • 学会等名
      APSN2021
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2022-12-28  

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