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2023 年度 実績報告書

ミクログリアデコーディングによる全身監視・制御システムの解明

計画研究

研究領域グリアデコーディング:脳-身体連関を規定するグリア情報の読み出しと理解
研究課題/領域番号 20H05902
研究機関山梨大学

研究代表者

小泉 修一  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)

研究分担者 篠崎 陽一  公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 副参事研究員 (10443772)
研究期間 (年度) 2020-11-19 – 2025-03-31
キーワードミクログリア / アストロサイト / アレキサンダー病
研究実績の概要

本研究の目的は、「ミクログリアによる全身監視・制御メカニズムの解明」であり、ミクログリアが脳内外の環境変化をどのように感知し、デコーディングすることで脳機能・全身機能を制御するのかを明らかにするものである。本年は、脳内のアストロサイトの遺伝子変異を感知し、分子病態を制御するデコーディング機構を明らかにした。実験には、アレキサンダー病(AxD)モデルマウスを用いた。AxDはグリア細胞「アストロサイト」特異的な遺伝子GFAPに変異が入ることで起こる難治性の神経変性疾患である。従ってこれまでのAxD研究は殆どアストロサイトに注目して行われてきた。しかし、AxDマウスでは、もう一つのグリア細胞「ミクログリア」が強く活性化していた。先ずAxD病態における活性化したミクログリアの役割を明らかとした。(1) ミクログリアの機能及びメカニズム。AxDミクログリアでは、P2Y12受容体を介するCa2+シグナルが亢進していた。(2)P2Y12受容体機能亢進メカニズム。ミクログリアP2Y12受容体の発現レベルは変化していなかったが、AxDアストロサイトでNTPDase2の発現が低下していることが明らかとなった。NTPDase2は細胞外ATPの分解酵素である。従ってAxD脳では、アストロサイトの細胞外ATP分解能が低下し、上昇したATPをミクログリアがP2Y12受容体で感知してCa2+シグナルを亢進させていることが明らかとなった。(3)ミクログリアP2Y12受容体機能亢進の意義。ミクログリアP2Y12受容体を抑制すると、AxDの病態が悪化した。以上、ミクログリアは、AxDアストロサイトの異常を細胞外ATP上昇としてP2Y12受容体で感知し、自身のCa2+シグナルを亢進させることで、AxD病態を抑制性に制御していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

以下の2点により、ミクログリアによる脳内監視・デコーディング機能を明らかにすることができたため、当初の計画以上に進展したと結論した。
(1)一次性アストロサイト病であるアレキサンダー病(AxD)モデルマウスを用いた研究により、ミクログリアがその異常を感知するメカニズムを明らかとしたこと。AxDはグリア細胞「アストロサイト」特異的な遺伝子GFAPに変異が入ることで起こる一次性アストロサイト病である。従ってこれまでのAxD研究は殆どアストロサイトに注目して行われてきた。しかし、AxDモデルマウス脳では、アストロサイトだけでなく、もう一つのグリア細胞である「ミクログリア」が強く活性化していることを見いだすことができた。また、ミクログリアがアストロサイトの異常を感知するメカニズムとして、1細胞RNAシークエンシングによる解析により、AxDアストロサイトでNTPDase2の発現が低下していることを見いだすことが出来た。NTPDase2は細胞外ATPの分解酵素であるので、AxD脳ではアストロサイトの細胞外ATP分解能が低下し、細胞外ATP濃度が上昇していた。これをミクログリアがアストロサイトの異常として、P2Y12受容体で感知していたのである。
(2)ミクログリアP2Y12受容体シグナルの意義を明らかにしたこと。血液脳関門透過性のP2Y12受容体拮抗薬を用い、ミクログリアP2Y12受容体を抑制した。するとAxDのバイオマーカーであるローゼンタル線維の蓄積が増加し、神経細胞異常も亢進した。従ってミクログリアP2Y12受容体拮抗薬には、AxD病態を増悪させる作用があることが明らかとなった。つまりミクログリアはAxDアストロサイトの異常を細胞外ATP上昇としてP2Y12受容体で感知し、Ca2+シグナルを亢進させることで、AxD病態を抑制性に制御していることを明らかにすることが出来た。

今後の研究の推進方策

以下の2点に注目して研究を進める。(1)アレキサンダー病(AxD)の分子病態の解明。AxDは、グリア細胞『アストロサイト』特異的な遺伝子GFAPに変異が入ることで発症し、けいれんや精神発達遅滞等の神経症状を呈する難治性の神経変性疾患である。しかし、アストロサイトのGFAPに変異が入ると、なぜこのような神経症状が起こるのかについては不明のままであった。これまでに、AxDモデルマウスでミエリンが脱落し、脱髄部位にアストロサイトが集積していることを見いだしている。そこで、AxDの分子病態をアストロサイトによるミエリン貪食の視点から明らかとする。(2)昨年までに、アストロサイトの異常をP2Y12受容体で感知したミクログリアは、AxDに対して保護的な作用を示すことを見いだした。そこで、本年はミクログリアがP2Y12受容体を介しAxD病態を抑制する分子メカニズムを明らかとする。1細胞RNAシークエンス解析を中心に据え、各種生化学的・分子生物学的手法、さらに機能解析により補完しながら研究を進める。

  • 研究成果

    (35件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (27件) (うち国際学会 13件、 招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Extracellular ATP/adenosine dynamics in the brain and its role in health and disease2024

    • 著者名/発表者名
      Shigetomi Eiji、Sakai Kent、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.3389/fcell.2023.1343653

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for functional synapse formation2024

    • 著者名/発表者名
      Dewa K, Arimura N, Kakegawa W, Itoh M, Adachi T, Miyashita S, Inoue U Y, Hizawa K, Hori K, Honjoya N, Yagishita H, Yaya S, Miyazaki T, Usui C, Tatsumoto S, Tsuzuki A, Uetake H, Sakai K, Yamakawa K, Sasaki T, Nagai J, Kawaguchi Y, Sone M, Inoue T, Go Y, Ichinohe N, Kaibuchi K, Watanabe M, Koizumi S, Yuzaki M, Hoshino M.
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 15 ページ: 458

    • DOI

      10.1038/s41467-023-44579-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] reconditioning-induced facilitation of lactate release from astrocytes is essential for brain ischemic tolerance.2024

    • 著者名/発表者名
      Hirayama Y, Le PN H, Hashimoto H, Ishii I, Koizumi S, Anzai N.
    • 雑誌名

      eNeuro

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1523/ENEURO.0494-23.2024.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The astrocytic TRPA1 channel mediates an intrinsic protective response to vascular cognitive impairment via LIF production2023

    • 著者名/発表者名
      Kakae Masashi、Nakajima Hiroki、Tobori Shota、Kawashita Ayaka、Miyanohara Jun、Morishima Misa、Nagayasu Kazuki、Nakagawa Takayuki、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi、Mori Yasuo、Kaneko Shuji、Shirakawa Hisashi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 9 ページ: 29

    • DOI

      10.1126/sciadv.adh0102

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Severity of Peripheral Infection Differentially Affects Brain Functions in Mice via Microglia-Dependent and -Independent Mechanisms2023

    • 著者名/発表者名
      Le Yen-Phung、Saito Kozo、Parajuli Bijay、Sakai Kent、Kubota Yuto、Miyakawa Miho、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 ページ: 17597~17597

    • DOI

      10.3390/ijms242417597

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Kozo、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Kobayashi Kenji、Parajuli Bijay、Kubota Yuto、Sakai Kent、Miyakawa Miho、Horiuchi Hiroshi、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 147 ページ: 698~716

    • DOI

      10.1093/brain/awad358

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ミクログリア置換による脳機能制御2024

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第8回日本骨免疫学会ウィンタースクール
  • [学会発表] Microglia positively regulate extracellular adenosine level by CD39 independent pathway.2024

    • 著者名/発表者名
      Sakai K, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      The 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center: University of Yamanashi
    • 国際学会
  • [学会発表] Critical role of microglia in the functional development and maturation of prefrontal cortex2024

    • 著者名/発表者名
      Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S
    • 学会等名
      he 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center: University of Yamanashi
    • 国際学会
  • [学会発表] Choroid plexus epiplexus macrophage derive from parenchymal microglia2024

    • 著者名/発表者名
      Moriya A, Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      The 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center: University of Yamanashi
    • 国際学会
  • [学会発表] Demyelination via astrocytic engulfment of myelin in Alexander disease.2024

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y, Shigetomi E, Saito K, Shinozaki Y, Tanaka K, Ohno N, Koizumi S.
    • 学会等名
      The 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center: University of Yamanashi
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of microglial protective function in an Alexander disease model.2024

    • 著者名/発表者名
      Saito K, Shigetomi E, Sakai1 K,Parajuli1 B, Koizumi S.
    • 学会等名
      The 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center: University of Yamanashi
  • [学会発表] Astrocytes and network remodeling.2023

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S. Astrocytes and network remodeling.
    • 学会等名
      Novel Insights into Glia Function & Dysfunction.
    • 国際学会
  • [学会発表] Mechanisms underlying mutant astrocyte-mediated white matter degeneration in Alexander disease2023

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y, Shigetomi E, Saito K, Shinozaki Y, Kobayashi K, Tanaka KF, Ohno N, Koizumi S.
    • 学会等名
      Novel Insights into Glia Function & Dysfunction.
    • 国際学会
  • [学会発表] Choroid plexus epiplexus macropharge derive from parenchymal microglia.2023

    • 著者名/発表者名
      Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      Novel Insights into Glia Function & Dysfunction.
    • 国際学会
  • [学会発表] Astrocytic regulation of neuronal hyper-excitability-The role of an excitatory molecule derived from astrocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Shigetomi E, Suzuki H, Hirayama YJ, Sano F, Koizumi S.
    • 学会等名
      Novel Insights into Glia Function & Dysfunction.
    • 国際学会
  • [学会発表] Microglia released adenosine directly under the regulation of postsynaptic neurons.2023

    • 著者名/発表者名
      Sakai K, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      Novel Insights into Glia Function & Dysfunction.
    • 国際学会
  • [学会発表] アレキサンダー病のミクログリアデコーディング2023

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第66回日本神経化学会大会
  • [学会発表] アレキサンダー病において変異アストロサイトが引き起こす白質変性のメカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      久保田友人、繁冨英治、齋藤光象、篠崎陽一、小林憲司、田中謙二、大野伸彦、小泉修一
    • 学会等名
      第66回日本神経化学会大会
  • [学会発表] ミクログリアによる異常アストロサイトの感知とデコーディング2023

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
  • [学会発表] ミクログリア置換による脳機能の制御2023

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会ランチョンセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] ミクログリア置換による脳機能の制御2023

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      徳島大学研究クラスター特別講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] Replacement of microglia and brain functions2023

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S
    • 学会等名
      YoungGlia Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Mechanisims underlying mutant astrocyte-mediated shite matter degeneration in Alexander disease.2023

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y, Shigetomi E, Saito K, Shinozaki Y, Kobayashi K, Parajuli B, Tanaka K, Ohno N, Tsuda M, Koizumi S.
    • 学会等名
      The 50th NAITO CONFERENCE.
    • 国際学会
  • [学会発表] Microglia increase extracellular adenosine via two distinct mechanisms, degradation of extracellular ATP and adenosine release directly.2023

    • 著者名/発表者名
      Sakai K, Shigetomi E, Koizumi S
    • 学会等名
      The 50th NAITO CONFERENCE
    • 国際学会
  • [学会発表] The mechanisms of which microglia are related to the pathology in the “primary astrocytic disease” Alexander disease.2023

    • 著者名/発表者名
      齋藤光象、繁冨英治、パラジュリ ビージェイ、篠崎陽一、坂井謙斗、小泉修一
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
  • [学会発表] Microglial replacement as a strategy for brain diseases.2023

    • 著者名/発表者名
      Koizumi S
    • 学会等名
      Fujita International Symposium on Brain Science 2023
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] CX3CL1-CX3CR1 axis induces adenosine release from microglia in hippocampus.2023

    • 著者名/発表者名
      Sakai K, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      第27回グリア研究会
  • [学会発表] グリア置換による脳機能制御戦略2023

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 神経活動依存的なミクログリアのアデノシン放出2023

    • 著者名/発表者名
      坂井謙斗、繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [学会発表] アレキサンダー病において変異アストロサイトが引き起こす脱髄のメカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      久保田友人、繁冨英治、齋藤光象、篠崎陽一、田中謙二、大野伸彦、小泉修一
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 脈絡叢エピプレクサスマクロファージはミクログリア由来である2023

    • 著者名/発表者名
      パラジュリ ビージェイ、繁冨英治、小泉修一
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [学会発表] ミクログリア移植による新規治療戦略2023

    • 著者名/発表者名
      小泉修一
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
  • [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域薬理学講座HP

    • URL

      https://pharmaco.med.yamanashi.ac.jp/

  • [備考] 山梨GLIAセンターHP

    • URL

      https://glia.yamanashi.ac.jp/

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公開日: 2024-12-25  

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