Ｔｏｌｌ様受容体の内因性リガンドの検索およびその活性制御機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 21117002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 研究分担者: 大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科, 助教 (90451856) ; 中西 広樹 秋田大学, 生体情報研究センター, 助教 (10466740)
• 連携研究者: 高村 祥子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00325599) ; 斉藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2009-07-23 – 2014-03-31
• キーワード: Toll様受容体

研究概要

病原体センサーToll 様受容体（TLR）は、病原体成分ばかりでなく、自己由来内因性リガンドにも応答する。TLRに作用する脂質や核酸などの内因性リガンドの検索を進めた。TLR8の構造決定に成功し、構造から予測される内因性リガンドを検討した。また、内因性リガンドに対して、TLR がどのように活性を制御しているのか、検討した。活性制御機構として、TLRの局在を制御する分子Unc93B1が、TLR7の活性を制御している事を見いだした。これらの結果から、TLRは定常状態でも内因性リガンドと相互作用が有り、その活性が厳密に制御されている可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] UNC93B1 is essential for the plasma membrane localization and signaling of Toll-like receptor 5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Huh JW, Shibata T, Hwang M, Kwon EH, Jang MS, Fukui R, Kanno K, Jung DJ, Jang MH, Miyake K, and Kim YM
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA
  • DOI: 10.1073/pnas.1322838111
• [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of TLR4/MD2 complex at the plasma membrane (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura A, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int. Immunol.
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt071
• [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 ページ: 1949
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
• [雑誌論文] Structural reorganization of the Toll-like receptor 8 dimer induced by agonistic ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Science 巻: 339 ページ: 1426-1429
  • DOI: 10.1126/science.1229159
• [雑誌論文] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Ohto U, Akashi-Takamura S, Takahashi K, Saitoh SI, Tanimura N, Suganami T, Ogawa Y, Shibata T, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 25 ページ: 45-52
• [雑誌論文] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Takemura N, Motoi Y, Goto Y, Karuppuchamy T, Izawa K, Li X, Akashi-Takamura S, Tanimura N, Kunisawa J, Kiyono H, Akira S, Kitamura T, Kitaura J, Uematsu S, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 24 ページ: 613-623
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs068
• [雑誌論文] Structural analyses of human Toll-like receptor polymorphisms D299G and T399I (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 ページ: 40611-40617
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.404608
• [雑誌論文] Structural basis of species-specific endotoxin sensing by innate immune receptor TLR4/MD-2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Fukase K, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109 ページ: 7421-7426
  • DOI: 10.1073/pnas.1201193109
• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating TLR7 and TLR9-trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S-I, Kanno A, Onji M, Shibata T, Ito A, Onji M, Matsumoto M, Akira S, Yoshida N, Miyake K
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 ページ: 69-81
• [雑誌論文] Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells towards DNA-but against RNA-sensing (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S-I, Matsumoto F, Kozuka-Hara H, Oyama M, Tabeta K, Beutler B, and Miyake K
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 206 ページ: 1339-1350
• [学会発表] Nucleic acid-sensing Toll-like receptors : their recognition and regulation (2013)
  • 学会等名: The 21th international symposium of macrophage molecular and cellular biology (MMCB)2013
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20130520-21
• [学会発表] TLR logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2013)
  • 学会等名: American Association of Immunologists (AAI) annual meeting 2013
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 20130503-07
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 学会等名: Symposium"Homeostatic Inflammation against self-derived products" at The 85th Annual meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 学会等名: Symposium in The biennial meeting of International endotoxin and innate immunity society
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2012)
  • 学会等名: French-Japanese Meeting "Immune defenses in humans and model organisms
  • 発表場所: Embassy of France in Japan
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Toll-like receptor 7 in plasmacytoid DCs as a target for enhancing anti-tumor immunity (2012)
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 学会等名: The 11th Awaji international forum on infection and immunity
  • 発表場所: Awaji
  • 年月日: 2012-09-12
• [学会発表] TLR logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity
  • 学会等名: France-Japan joint forum, Frontiers in Innate Immunity
  • 発表場所: Univ. Strasbourg, Strasbourg, France
  • 年月日: 00000606-07
• [学会発表] Toll-like receptor logistics as a mechanism regulating autoimmunity
  • 学会等名: The 5th East Asian Group of Rheumatology
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 年月日: 00000531-0601
• [学会発表] Nucleic acid-sensing Toll-like receptors : their recognition and regulation (0)
  • 学会等名: The 86th annual meeting of the Japanese Society of Biochemical Society
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 00000913
• [学会発表] Mechanisms Regulating Nucleic Acid Sensing Toll-like Receptors (0)
  • 学会等名: The 58th annual meeting of Japanese College of Rheumatology
  • 発表場所: International symposium, Tokyo, Japan
  • 年月日: 00000424
• [備考]
  • URL: http://www.shizen-enshow.jp/
• [産業財産権] 炎症性疾患の予防又は治療剤 (2013)
  • 発明者名: 三宅健介、菅野敦夫、恩地正浩、本井祐二
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2013-089575
  • 出願年月日: 2013-04-22