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2009 年度 実績報告書

病原体センサー活性化に伴う選択的遺伝子発現誘導機構とその破綻

計画研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 21117004
研究機関東北大学

研究代表者

牟田 達史  東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (60222337)

キーワード病原体センサー / 遺伝子発現 / シグナル伝達 / 炎症 / 慢性炎症 / 皮膚炎 / NF-κB / IκB-ζ
研究概要

微生物由来成分によって活性化される病原体センサーは、自己由来の内因性物質をも認識すること、さらにその過度の活性化が種々の慢性炎症性疾患の病態に寄与することが最近認識されつつある。研究代表者が発見したIκB-ζ(zeta)は、自然免疫刺激時に発現誘導され、炎症応答の選択的遺伝子発現の鍵を握る分子である。IκB-ζ遺伝子欠損マウスは、SPF環境下で皮膚や眼瞼結膜に慢性炎症を自然発症する。本研究は、IκB-ζ欠損マウスで観察される慢性炎症の原因と特異的発現機構の解析及び、死細胞に対する細胞応答の解析を介して、恒常性維持における炎症応答制御の分子機構と生理的意義の解明を目指すものである。
IκB-ζ欠損マウスの詳細な病理解析の結果、今回新たに、皮膚に加えて涙腺に強い炎症が観察されることを見出した。さらに、血清中に抗SSA/SSB自己抗体が検出されることが明らかになり、このマウスの症状は、原因不明のヒトの自己免疫疾患の一種であるシェーグレン症候群の示す病態に類似していることが判明した。IκB-ζ/tumor necrosis factor-α二重遺伝子欠損マウスを作製したところ、IκB-ζ単独欠損マウスと慢性炎症症状に大きな変化は観察されず、このマウスの示す病態は、従来報告されているNF-κB関連因子の欠損によるtumor necrosis factor-α依存性の皮膚炎症とは異なることが明らかになった。一方、Rag2欠損マウスとの二重遺伝子欠損マウスを作製したところ、顕著な症状がほぼ消失し、リンパ球の存在が発症に重要であることが判明した。さらに、IκB-ζ欠損造血細胞をもつ骨髄キメラマウスを作製したが、このマウスでも症状が観察されず、この自己免疫疾患を伴う慢性炎症は、放射線抵抗性の皮膚等に局在する細胞と獲得免疫系の細胞の両者が関与した機構を介して発症することが明らかになった。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (15件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] IκBζ is Essential for Natural Killer Cell Activation in Response to IL-12 and IL-18.2010

    • 著者名/発表者名
      Miyake, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of National Academy of Science U.S.A.

      巻: 107 ページ: 17680-17685

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of BCAP-L as A Negative Regulator of the TLR Signaling-induced Production of IL-6 and IL-10 in Macrophages by Tyrosine Phosphoproteomics.2010

    • 著者名/発表者名
      Matsumura, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 400 ページ: 265-270

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IκBζ Regulates TH17 Development by Cooperating with ROR Nuclear Receptors.2010

    • 著者名/発表者名
      Okamoto, et al.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 464 ページ: 1381-1385

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sadaaki Iwanaga : discovery of the lipopolysaccharide- and β-1,3-D-glucan-mediated proteolytic cascade and unique proteins in invertebrate immunity.2010

    • 著者名/発表者名
      Kawabata, S., Muta, T.
    • 雑誌名

      Journal of Biochemistry

      巻: 174 ページ: 611-618

  • [雑誌論文] 炎症における転写制御とその破綻2010

    • 著者名/発表者名
      牟田達史
    • 雑誌名

      炎症と免疫

      巻: 18 ページ: 228-233

  • [雑誌論文] 核内IκB蛋白質IκB-ζを介したサイトカイン産生制御2010

    • 著者名/発表者名
      牟田達史
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 234 ページ: 372-378

  • [雑誌論文] 核内IκBタンパク質IκB-ζを介したサイトカイン産生制御2010

    • 著者名/発表者名
      牟田達史
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 28 ページ: 1863-1868

  • [雑誌論文] MAPK-activated Protein Kinase 2 Differentially Regulates Plasmodium falciparum Glycosylphosphatidylinositol induced Production of Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-12 in Macrophages.2009

    • 著者名/発表者名
      Zhu, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 284 ページ: 15750-15761

    • 査読あり
  • [学会発表] An Essential Role of IκBζ in the Development of Osteoclastogenic Helper T Cells-Th17 cells.2010

    • 著者名/発表者名
      Okamoto, et al.
    • 学会等名
      3rd International Conference on Osteoimmunology
    • 発表場所
      Dublin, Ireland
    • 年月日
      20100620-20100625
  • [学会発表] Identification of the Toll-like Receptor Signaling Components Involved in the Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ.2010

    • 著者名/発表者名
      Ohba, et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-25
  • [学会発表] Analysis on the Pathogenesis of Chronic Skin Inflammation that Spontaneously Develops in IκB-ζ Gene-deficient Mice.2010

    • 著者名/発表者名
      Okuma, et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-25
  • [学会発表] Chemokines Induction of Macrophages in Response to Dead Cells.2010

    • 著者名/発表者名
      Kimura, et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-25
  • [学会発表] Stimulus-specific Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ, an Essential Regulator on Inflammatory Responses.2010

    • 著者名/発表者名
      Hanihara, et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-23
  • [学会発表] IκBζ Is Required for the Transcriptional Program in Th17 Development.2010

    • 著者名/発表者名
      Okamoto, et al.
    • 学会等名
      14th International Congress of Immunology
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-08-23
  • [学会発表] Molecular Dissection of the MyD88-dependent Signaling that Leads to Specific mRNA Stabilization.2010

    • 著者名/発表者名
      Muta, et al.
    • 学会等名
      Keystone Symposium "Innate Immunity"
    • 発表場所
      Dublin, Ireland
    • 年月日
      2010-06-10
  • [学会発表] ヤマアカガエル集団間集団内での免疫関連遺伝子の多様性2010

    • 著者名/発表者名
      高柳真世, ら
    • 学会等名
      日本生態学会第57回全国大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-03-17
  • [学会発表] Chronic Skin Inflammation Developed in Mice Lacking IκB-ζ, a Crucial NF-κB Regulator.2010

    • 著者名/発表者名
      Muta, et al.
    • 学会等名
      Keystone Symposium : "NF-κB in Inflammation and Disease"
    • 発表場所
      Santa Fe, NM, USA
    • 年月日
      2010-01-07
  • [学会発表] Mechanisms for stimulus-specific post-transcriptional regulation that determines induction of IκB-ζ, an essential regulator for selective gene expression on inflammatory responses.2009

    • 著者名/発表者名
      Hanihara, et al.
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-12-12
  • [学会発表] Identification of TAB2 as an IκB-ζ Binding Protein and Its Implication in the IκB-ζ-dependent Transcriptional Activation.2009

    • 著者名/発表者名
      Otsubo, et al.
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-12-09
  • [学会発表] The Establishment of a System to Manipulate the Activity of the Toll-like Receptor Signaling Component using Estrogen-Receptor Fusion Proteins.2009

    • 著者名/発表者名
      Ariga, et al.
    • 学会等名
      第32回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-12-09
  • [学会発表] Chronic Skin Inflammation of IκB-ζ-deficient Mice and Their Defective Epithelial Homeostatic Responses.2009

    • 著者名/発表者名
      Okuma, et al.
    • 学会等名
      第39回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-12-04
  • [学会発表] 誘導型転写制御因子IκB-ζによる炎症応答制御とその破綻により自然発症する慢性炎症2009

    • 著者名/発表者名
      牟田達史
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2009-10-24
  • [学会発表] 炎症応答における選択的遺伝子発現を支配する転写制御因子IκB-ζの刺激特異的転写後制御機構2009

    • 著者名/発表者名
      埴原文人, ら
    • 学会等名
      第82回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2009-10-24
  • [備考]

    • URL

      http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/muta_lab/

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公開日: 2012-07-19  

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