メタボリックシンドロームにおける内因性リガンドと病原体センサーの機能的意義の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 21117007
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)
• 研究分担者: 佐田 政隆 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80345214)
• 研究期間 (年度): 2009-07-23 – 2014-03-31
• キーワード: crown-like structure / NASH / 肥満 / マクロファージ / TLR9 / 遊離核酸 / 脂肪組織

研究概要

新しいNASHモデルである4型メラノコルチン受容体欠損マウス（MC4R-KOマウス）では肝病変に先行して脂肪組織において炎症・線維化が認められ、CD11c陽性マクロファージが細胞死に陥った脂肪細胞を取り囲んでcrown-like structure（CLS）を形成する。本研究ではNASHを発症したMC4R-KOマウスの肝臓においてCLSに類似した構造が多数認められることを見出した（hepatic CLS: hCLS）。hCLSは脂肪を蓄積し、細胞死に陥った肝細胞をCD11c陽性マクロファージが取り囲む像であり、近傍にはαSMA陽性筋線維芽細胞やコラーゲンの沈着が認められた。ヒトNAFLD/NASH肝組織においてもhCLSが認められたが、ウイルス性肝炎ではほとんど検出されなかった。hCLS数は肝細胞障害の指標である肝細胞風船様変性のスコアと正の相関が認められた。一方、Ca2+依存型レクチンであるmacrophage-inducible C-type lectin（Mincle）がCLSを構成するマクロファージに選択的に発現すること、Mincle欠損マウスでは肥満の脂肪組織におけるCLS形成と線維化が抑制されることを明らかにした。以上により、肥満の脂肪組織とNASHの肝臓では障害された実質細胞とマクロファージの相互作用により組織線維化に至る可能性が示唆された。
高脂肪食負荷によりTLR9欠損マウス（TLR9-KOマウス）では、脂肪組織における炎症所見は軽減し、インスリン抵抗性が改善した。TLR9特異的阻害オリゴヌクレオチド投与により高脂肪食負荷時の野生型マウスのインスリン抵抗性が改善した。肥大化した脂肪細胞の細胞死は、遊離核酸を増加させ、マクロファージにおけるTLR9を活性化して脂肪組織の慢性炎症を誘導し、インスリン抵抗性の発症に関与することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Iwasaki, T. Suganami, R. Hachiya, I. Shirakawa, M. Kim-Saijo, M. Tanaka, M. Hamaguchi, T. Takai-Igarashi, M. Nakai, Y. Miyamoto, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 152-161
  • DOI: 10.2337/db13-0757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial PGC-1α mediates vascular dysfunction in diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Sawada, A. Jiang, F. Takizawa, A. Safdar, A. Manika, Y. Tesmenitsky, K.-T. Kang, J. Bischoff, H. Kalwa, J.L. Sartoretto, Y. Kamei, L.E. Benjamin, H. Watada, Y. Ogawa, Y. Higashikuni, C.W. Kessinger, F.A. Jaffer, T. Michel, M. Sata, K. Croce, R. Tanaka, Z Arany
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 19 ページ: 246-258,
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epicardial adipose tissue volume and adipocytokine imbalance are strongly linked to human coronary atherosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Shimabukuro, Y. Hirata, M. Tabata, M. Dagvasumberel, H. Sato, H. Kurobe, D. Fukuda, T. Soeki, T. Kitagawa, S. Takanashi, M. Sata
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 33 ページ: 1077-1084
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic crown-like structure: a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Kato H, Suganami T, Konuma K, Marumoto Y, Terai S, Sakugawa H, Kanai S, Hamaguchi M, Fukaishi T, Aoe S, Akiyoshi K, Komohara Y, Takeya M, Sakaida I, Ogawa Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082163
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel role for adipose ephrin-B1 in inflammatory response (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Maeda N, Inoue K, Sekimoto R, Tsushima Y, Matsuda K, Yamaoka M, Suganami T, Nishizawa H, Ogawa Y, Funahashi T, Shimomura I
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen receptor promotes sex-independent angiogenesis in response to ischemia and is required for activation of vascular endothelial growth factor receptor signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Aihara KI, Ikeda Y, Sumitomo-Ueda Y, Uemoto R, Ishikawa K, Ise T, Yagi S, Iwase T, Mouri Y, Sakari M, Matsumoto T, Takeyama KI, Akaike M, Matsumoto M, Sata M, Walsh K, Kato S, Matsumoto T
  • 雑誌名: Circulation 巻: 128 ページ: 60-71
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Mincle, a novel pathogen sensor in macrophages, in obesity-induced adipose tissue inflammation and fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Tanaka M, Suganami T, Komiya C, Ochi K, Shirakawa I, Hamaguchi M, Ogawa Y
  • 学会等名: 2014 Keystone Symposia Conference, Obesity: A Multisystems Perspective
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20140112-20140117
• [学会発表] NLRP3 Inflammasome Activation Through the Heart-Brain Interaction Contributes to Adaptive Cardiac Hypertrophy in Response to Pressure Overload (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashikuni Y, Nagai R, Sata M, Komuro I
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Macrophage Toll-like Receptor 9 Signaling Contributes to the Development of Insulin Resistance through the Promotion of Inflammation in Adipose Tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Shimabukuro M, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Nakaya Y, Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] 生活習慣病の基盤病態としての慢性炎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第28回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 旭川、日本
  • 年月日: 20130913-20130914
  • 招待講演
• [学会発表] ATF4 Plays Critical Roles in Saturated Fatty Acid induced Il-6 Expression in Macropheges (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Suganami T, Hachiya R, Shirakawa I, Hamaguchi M, Ogawa Y
  • 学会等名: The Endocrine Society's 95th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20130615-20130618
• [学会発表] 慢性炎症と異所性脂肪蓄積 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本、日本
  • 年月日: 20130516-20130518
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考] 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部循環器内科学
  • URL: http://square.umin.ac.jp/~TOKUSHIM/
• [備考] 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の重症度を反映する病理組織マーカーの同定
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20131212.pdf#search='%E5%B0%8F%E5%B7%9D%E4%BD%B3%E5%AE%8F+NASH'