メタボリックシンドロームにおける内因性リガンドと病原体センサーの機能的意義の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 21117007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)
• 研究分担者: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80345214)
• 研究期間 (年度): 2009-07-23 – 2014-03-31
• キーワード: メタボリックシンドローム / 病原体センサー / 内因性リガンド / マクロファージ / 脂肪酸

研究概要

本研究では、病原体センサーと内因性リガンドにより構成される「自然炎症」の観点より、メタボリックシンドロームの新たな分子機構の解明と医学応用の可能性を検証した。我々は既に、肥満に伴う脂肪組織の炎症において、飽和脂肪酸-TLR4経路が重要な役割を果たすことを報告しているが、新たに、代謝ストレスにより誘導される転写因子ATF4とATF3が、それぞれTLR4経路を正と負に制御することを明らかにした。また、肥満の脂肪組織マクロファージに選択的に高発現する病原体センサーMincleが、脂肪組織炎症の新しい制御分子であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Activating transcription factor 4 links metabolic stress to interleukin-6 expression in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Iwasaki, T. Suganami, R. Hachiya, I. Shirakawa, M. Kim-Saijo, M. Tanaka, M. Hamaguchi, T. Takai-Igarashi, M. Nakai, Y. Miyamoto, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 152-161
  • DOI: 10.2337/db13-0757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Yamakawa, U. Ohto, S. Akashi-Takamura, K. Takahashi, SI. Saitoh, N. Tanimura, T. Suganami, Y. Ogawa, T. Shibata, T. Shimizu, K. Miyake
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 25 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero (2013)
  • 著者名/発表者名: Y.K. Kohmura, N. Kanayama, K. Muramatsu, N. Tamura, C. Yaguchi, T. Uchida, K. Suzuki, K. Sugihara, S. Aoe, T. Sasaki, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Itoh
  • 雑誌名: Reprod. Sci. 巻: 20 ページ: 813-827
  • DOI: 10.1177/1933719112466300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic crown-like structure : a unique histological feature in non-alcoholic steatohepatitis in mice and humans (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Itoh, H. Kato, T. Suganami, K. Konuma, Y. Marumoto, S. Terai, H. Sakugawa, S. Kanai, M. Hamaguchi, T. Fukaishi, S. Aoe, K. Akiyoshi, Y. Komohara, M. Takeya, I. Sakaida, Y. Ogawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e82163
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, attenuates neointimal hyperplasia after vascular injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Hirata, H. Kurobe, C. Nishio, K. Tanaka, D. Fukuda, E. Uematsu, S. Nishimoto, T. Soeki, N. Harada, H. Sakaue, T. Kitagawa, M. Shimabukuro, N. Nakaya, M. Sata
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 699 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of a synthetic prostacyclin agonist, ONO-1301, in rat autoimmune myocarditis model (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Hirata, H. Kurobe, E. Uematsu, S. Yagi, T. Soeki, H. Yamada, D. Fukuda, M. Shimabukuro, M. Nakayama, K. Matsumoto, Y. Sakai, T. Kitagawa, M. Sata
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 699 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGB1 plays a critical role in vascular inflammation and lesion formation via toll-like receptor 9 (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Hirata, H. Kurobe, M. Higashida, D. Fukuda, M. Shimabukuro, Y. Higashikuni, T. Kitagawa, M. Sata
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 231 ページ: 227-233
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epicardial adipose tissue volume and adipocytokine imbalance are strongly linked to human coronary atherosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Shimabukuro, Y. Hirata, M. Tabata, M. Dagvasumberel, H. Sato, H. Kurobe, D. Fukuda, T. Soeki, T. Kitagawa, S. Takanashi, M. Sata
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 33 ページ: 1077-1084
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300829
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watanabe, T. Nakamura, S. Ishikawa, S. Fujisaka, I. Usui, K. Tsuneyama, Y. Ichihara, T. Wada, Y. Hirata, T. Suganami, H. Izaki, S. Akira, K. Miyake, H. Kanayama, M. Shimabukuro, M. Sata, T. Sasaoka, Y. Ogawa, K. Tobe, K. Takatsu, Y. Nagai
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 1199-1209
  • DOI: 10.2337/db11-1182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of DNA methylation in the regulation of lipogenic glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 gene expression in the mouse neonatal liver (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Ehara, Y. Kamei, M. Takahashi, X. Yuan, S. Kanai, E. Tamura, M. Tanaka, T. Yamazaki, S. Miura, O. Ezaki, T. Suganami, M. Okano, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 2442-2450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly purified eicosapentaenoic acid increases interleukin-10 levels of peripheral blood monocytes in obese patients with dyslipidemia (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Satoh-Asahara, A. Shimatsu, Y. Sasaki, H. Nakaoka, A. Himeno, M. Tochiya, S. Kono, T. Takaya, K. Ono, H. Wada, T. Suganami, K. Hasegawa, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35 ページ: 2631-2639
  • DOI: 10.2337/dc12-0269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation. (review) (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami, M. Tanaka, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 59 ページ: 849-857
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ATP-binding cassette transporter ABCG2 protects against pressure overload-induced cardiac hypertrophy and heart failure by promoting angiogenesis and antioxidant response (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Higashikuni, J. Sainz, K. Nakamura, M. Takaoka, S. Enomoto, H. Iwata, T. Kimie, M. Sahara, Y. Hirata, R. Nagai, M. Sata
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 32 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.211755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of macrophage-inducible C-type lectin in adipose tissue of obese mice and humans (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Ichioka, T. Suganami, N. Tsuda, I. Shirakawa, Y. Hirata, N. Satoh-Asahara, Y. Shimoda, M. Tanaka, M. Kim-Saijo, Y. Miyamoto, Y. Kamei, M. Sata, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 819-826
  • DOI: 10.2337/db10-0864
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japan Obesity Metabolic Syndrome Study (JOMS) Group. Urinary cystatin C as a potential risk marker for cardiovascular disease and chronic kidney disease in patients with obesity and metabolic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Satoh-Asahara, T. Sugamami, T. Majima, K. Kotani, Y. Kato, R. Araki, K. Koyama, T. Okajima, M. Tanabe, M. Oishi, A. Himeno, S. Kono, A. Sugawara, M. Hattori, Y. Ogawa, A. Shimatsu
  • 雑誌名: Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 巻: 6 ページ: 265-273
  • DOI: 10.2215/CJN.04830610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of central leptin signaling in the starvation-induced alteration of B cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Tanaka, T. Suganami, M. Kim-Saijo, C. Toda, M. Tsuiji, K. Ochi, Y. Kamei, Y. Minokoshi, Y. Ogawa
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 31 ページ: 8373-8380
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6562-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanocortin-4 receptor-deficient mice as a novel mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Itoh, T. Suganami, N. Nakagawa, M. Tanaka, Y. Yamamoto, Y. Kamei, S. Terai, I. Sakaida, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 179 ページ: 2454-2463
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose tissue remodeling as homeostatic inflammation. (review) (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Itoh, T. Suganami, R. Hachiya, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Int. J. Inflam. 巻: 2011 ページ: 720926
  • DOI: 10.4061/2011/720926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary atherosclerosis is associated with macrophage polarization in epicardial adipose tissue (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Hirata, M. Tabata, H. Kurobe, T. Motoki, M. Akaike, C. Nishio, M. Higashida, H. Mikasa, Y. Nakaya, S. Takanashi, T. Igarashi, T. Kitagawa, M. Sata
  • 雑誌名: J. Am. Coll. Cardiol. 巻: 58 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2011.01.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented angiogenesis in adventitia promotes growth of atherosclerotic plaque in apolipoprotein E-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Tanaka, D. Nagata, Y. Hirata, Y. Tabata, R. Nagai, M. Sata
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 215 ページ: 366-373
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of central leptin signaling in renal macrophage infiltration (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Tanaka, T. Suganami, S. Sugita, Y. Shimoda, M. Kasahara, S. Aoe, M. Takeya, S. Takeda, Y. Kamei, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 57 ページ: 61-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unbalanced M1/M2 phenotype of peripheral blood monocytes in obese diabetic patients : effect of pioglitazone (2010)
  • 著者名/発表者名: N. Satoh, A. Shimatsu, A. Himeno, Y. Sasaki, H. Yamakage, K. Yamada, T. Suganami, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 33 ページ: e7
  • DOI: 10.2337/dc09-1315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-induced ectodomain shedding of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in adipocytes in vitro (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, T. Suganami, M. Kiso-Narita, PA. Scherle, Y. Kamei1, M. Isobe, S. Higashiyama, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Obesity 巻: 18 ページ: 1888-1894
  • DOI: 10.1038/oby.2010.2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose tissue macrophages : their role in adipose tissue remodeling. (review) (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami, Y. Ogawa
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol. 巻: 88 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1189/jlb.0210072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of transient receptor potential vanilloid 2 in LPS-induced cytokine production in macrophages (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Yamashiro, T. Sasano, K. Tojo, I. Namekata, J. Kurokawa, N. Sawada, T. Suganami, Y. Kamei, H. Tanaka, N. Tajima, K. Utsunomiya, Y. Ogawa, T. Furukawa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 398 ページ: 284-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-obesity effect of eicosapentaenoic acid in high-fat/high-sucrose diet-induced obesity : importance of hepatic lipogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: A. Sato, H. Kawano, T. Notsu, M. Ohta, M. Nakakuki, K. Mizuguchi, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 59 ページ: 2495-2504
  • DOI: 10.2337/db09-1554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endovascular injury induces rapid phenotypic changes in perivascular adipose tissue (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Takaoka, H. Suzuki, S. Shioda, K. Sekikawa, Y. Saito, R. Nagai, M. Sata
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 30 ページ: 1576-1582
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived cells contribute to vascular inflammation but do not differentiate into smooth muscle cell lineages (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Iwata, I. Manabe, K. Fujiu, T. Yamamoto, N. Takeda, K. Eguchi, A. Furuya, M. Kuro-o, M. Sata, R. Nagai
  • 雑誌名: Circulation 巻: 122 ページ: 2048-2057
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.965202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activating transcription factor 3 constitutes a negative feedback mechanism that attenuates saturated fatty acid/Toll-like receptor 4 signaling and macrophage activation in obese adipose tissue (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami, X. Yuan, Y. Shimoda, K. Uchio-Yamada, N. Nakagawa, I. Shirakawa, T. Usami, T. Tsukahara, K. Nakayama, Y. Miyamoto, K. Yasuda, J. Matsuda, Y. Kamei, S. Kitajima, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 105 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.196261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly purified eicosapentaenoic acid reduces cardio-ankle vascular index in association with decrease in serum amyloid A-LDL in metabolic syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: N. Satoh, A. Shimatsu, K. Kotani, A. Himeno, T. Majima, K. Yamada, T. Suganami, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Hypertens. Res. 巻: 32 ページ: 1004-1008
  • DOI: 10.1038/hr.2009.145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periadventitial adipose tissue plays a critical role in vascular remodeling (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Takaoka, D. Nagata, S. Kihara, S. Shimomura, Y. Kimura, Y. Tabata, Y. Saito, R. Nagai, M. Sata
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 105 ページ: 906-911
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.199653
  • 査読あり
• [学会発表] Epicardial adipose tissue plays a role in the pathogenesis of atherosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Sata
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20140414-17
• [学会発表] Role of parenchymal-stromal cell interaction in metabolic diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: 2014 Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology: Innate Immunity, Metabolism and Vascular Injury
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 20140323-28
• [学会発表] Regulation of metabolic genes by DNA methylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: SUTEC, Singapore
  • 年月日: 20131117-20
• [学会発表] Chronic inflammation and ectopic fat accumulation in the metabolic syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: 2013 International Conference on Diabetes and Metabolism (ICDM2013) & 5th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes (5th AASD Scientific Meeting)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20131106-09
• [学会発表] Inflammation in atherosclerosis and adipose tissue (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Sata
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting 2012
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20121023-26
• [学会発表] Epicardial adipose tissue plays a role in the pathogenesis of Atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Sata
  • 学会等名: APSC Subspecialty Congress-Intervention and Imaging 2012
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 20120504-06
• [学会発表] Chronic inflammation and ectopic fat accumulation in the metabolic syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: The 2012 Spring Conference of the Korean Association of Immunologists
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20120412-13
• [学会発表] Chronic inflammation, a molecular basis underlying the metabolic syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: 2012 Shanghai Symposium on Obesity & Diabetes
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2012-04-07
• [学会発表] Homeostatic inflammation : a molecular basis underlying metabolic diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: International Symposium on Inflammation and Disease
  • 発表場所: Academia Sinica, Taiwan
  • 年月日: 20110908-09
• [学会発表] Epigenetic regulation of metabolic diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: The Endocrine Society's 93rd Annual Meeting & Expo (ENDO 2011)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20110604-07
• [学会発表] Adipose tissue remodeling as homeostatic inflammation (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogawa
  • 学会等名: The 8th International Diabetes Federation-Western Pacific Region (IDF-WPR) Congress
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20101017-20
• [学会発表] Vascular injury and repair : beyond the endothelium (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Sata
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2010
  • 発表場所: Stockholm,Sweden
  • 年月日: 20100828-0901
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/TOKUSHIM/
• [産業財産権] 脂肪細胞の炎症性変化を抑制する物質のスクリーニング系及びそれを用いたスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 小川佳宏、菅波孝祥
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 第4862160号
  • 取得年月日: 2011-11-18