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2013 年度 実績報告書

癌細胞の転移を制御する内因性リガンドと病原体センサーの役割

計画研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 21117008
研究機関東京女子医科大学

研究代表者

丸 義朗  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00251447)

研究期間 (年度) 2009-07-23 – 2014-03-31
キーワードTLR4 / SAA3 / S100A8 / CCL2 / ephrinA1 / 自然免疫 / がん転移
研究概要

TLR4の内因性リガンドとしてがん促進活性をもつS100A8と血清アミロイドA3(SAA3)を中心に、(1)存在証明、(2)ホメオスタシス(恒常性維持機能)への寄与、(3)癌以外の病態の解析、(4)臨床応用への試み、(5)ホメオスタシス解明の為の上記欠損マウスの樹立の5点を目標とし研究を行った。
(1) SAA3とその受容体TLR4/MD-2の結合様式をSAA3ペプチドを用いて調べ、SAA3(20-86)はMD-2に結合することが分かった。また東京大学分子細胞生物学研究所の北尾教授の協力により、S100A8はTLR4の中央ドメインとMD-2に結合した状態が最もエネルギー的に安定であることが分かった。(2)癌の肺転移を成立させうる生体の反応については、SAA3を発現する肺のクララ細胞が、癌肺転移に影響を与えていることを明らかにした。(3)他の内因性リガンドとして、DNA結合タンパク質C1DがTLR9の新規内因性リガンドであることを見出した(投稿準備中)。また慢性骨髄性白血病において、原因蛋白BCR-ABLの分子標的薬による抑制効果は、TLR4刺激によって阻害されることを見出した(投稿準備中)。(4)計画班班員である東北大学薬学部・倉田祥一郎教授との共同研究で肺転移を抑制する低分子化合物セラストラマイシン結合タンパク質(mTOC)を同定した(投稿中)。またSAA3の遺伝子解析を行い、ヒト特異的配列に対し抗体を作成し、培養細胞上清でのSAA3濃度を測定した(投稿中)。担癌マウスの血清中の切断型ephrin-A1の上昇の発見により、ephrin-A1の切断酵素であるADAM12の阻害剤(KB-R7785)と誘導体の転移抑制効果を検討中である。(5)SAA3とS100A8の遺伝子欠損マウスを作製し、癌形成時の宿主側の炎症様変化の関与を解析中である。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 3件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis2014

    • 著者名/発表者名
      Ieguchi K, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Deguchi A, Masuda J, Duffy S, Coulthard M, Boyd A, Maru Y
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 33(17) ページ: 2179-2190

  • [雑誌論文] Ephrin-A1 expression induced by S100A8 is mediated by the toll-like receptor 42013

    • 著者名/発表者名
      Ieguchi K, Omori T, Komatsu A, Tomita T, Deguchi A, Maru Y
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 440(4) ページ: 623-629

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bbrc.2013.09.119.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serum Amyroid A3 binds MD-2 to activates p38 and NF-kB pathway in a MyD88-dependent manner2013

    • 著者名/発表者名
      Deguchi A, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Ohto U, Takahashi S, Tanimura N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Maru Y
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 191(4) ページ: 1856-1864

    • DOI

      doi: 10.4049/jimmunol.1201996.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Primary tumours modulate innate immune signalling to create pre-metastatic vascular hyperpermeability foci2013

    • 著者名/発表者名
      Hiratsuka S, Ishibashi S, Tomita T, Watanabe A, Tamura SA, Murakami M, Kijima H, Miyake K, Aburatani H, Maru Y
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 4 ページ: 1853

    • DOI

      doi: 10.1038/ncomms2856.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Connexin43 Functions as a Novel Interacting Partner of Heat Shock Cognate Protein 702013

    • 著者名/発表者名
      Hatakeyama T, Dai P, Harada Y, Hino H, Tsukahara F, Maru Y, Otsuji E, Takamatsu T
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 3 ページ: 2719

    • DOI

      doi: 10.1038/srep02719.

    • 査読あり
  • [学会発表] Identification of PPP3CA, catalytic subunit of Calcineurin as a target of multiple myeloma therapy.2013

    • 著者名/発表者名
      今井陽一, 太田瑛里, 王艶華, テインイエ, 丸義朗, 泉二登志子
    • 学会等名
      第75回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      札幌、日本
    • 年月日
      20131011-20131013
  • [学会発表] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis.2013

    • 著者名/発表者名
      Ieguchi Katsuaki, Tomita Takeshi, Yoshiro Maru
    • 学会等名
      第72回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜、日本
    • 年月日
      20131003-20131005
  • [学会発表] The endogenous TLR4 ligand-mediated vaso-permeability is required for lung metastasis2013

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiro
    • 学会等名
      10th International Conference on Innate Immunity
    • 発表場所
      Kos, Greece
    • 年月日
      20130623-20130628
    • 招待講演
  • [学会発表] How premetastatic milieu is established2013

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiro
    • 学会等名
      6th international Singapore Symposium of Immunology
    • 発表場所
      Singapore
    • 年月日
      20130605-20130606
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of calcineurin as a novel therapeutic target in multiple myeloma.2013

    • 著者名/発表者名
      IMAI Yoichi, OHTA Eri, WANG Yanhua, KITAGAWA Yukiko, DING Ye, YAMADA Osamu, MARU Yoshiro, MOTOJI Toshiko
    • 学会等名
      14th International Myeloma Workshop
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      20130403-20130407
  • [学会発表] S100A8 and lung metastasis

    • 著者名/発表者名
      Maru Yoshiro
    • 学会等名
      Seminar in German Cancer Research Center
    • 発表場所
      Heidelberg, Germany
    • 招待講演
  • [図書] 医学のあゆみ2014

    • 著者名/発表者名
      塚原富士子、丸義朗
    • 総ページ数
      121-127
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
  • [図書] 細胞工学2014

    • 著者名/発表者名
      富田毅、丸義朗
    • 総ページ数
      508-511
    • 出版者
      株式会社 学研メディカル秀潤社

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公開日: 2015-05-28  

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