癌細胞の転移を制御する内因性リガンドと病原体センサーの役割

2013 年度 研究成果報告書

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 21117008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 丸 義朗 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00251447)
• 連携研究者: 中村 佐千枝 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (60313087) ; 塚原 富士子 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40119996) ; 富田 毅 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (20302242) ; 出口 敦子 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (10422932) ; 家口 勝昭 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90586348) ; 瀧田 守親 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (80533455)
• 研究期間 (年度): 2009-07-23 – 2014-03-31
• キーワード: TLR4 / SAA3 / S100A8 / CCL2 / ephrinA1 / 自然免疫 / がん転移

研究概要

TLR4の内因性リガンドとして (1)存在証明：SAA3ペプチドと受容体TLR4/MD-2の結合部位の決定。(2)ホメオスタシスへの寄与：SAA3発現クララ細胞の癌肺転移への影響。(3)癌以外の病態の解析：DNA結合タンパク質C1DはTLR9の新規内因性リガンド。慢性骨髄性白血病の分子標的薬耐性にTLR4が関与。(4)臨床応用への試み：低分子化合物セラストラマイシン結合タンパク質（mTOC）の同定。ヒトSAA3特異的抗体によるSAA3濃度測定。ADAM12の阻害剤（KB-R7785）と誘導体の転移実験。(5)ホメオスタシス解明の為の上記欠損マウスの樹立。の結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Deguchi A, Masuda J, Duffy S, Coulthard M, Boyd A, Maru Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33(17) ページ: 2179-2190
• [雑誌論文] Connexin43 Functions as a Novel Interacting Partner of Heat Shock Cognate Protein 70 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama T, Dai P, Harada Y, Hino H, Tsukahara F,Maru Y, Otsuji E, Takamatsu T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 3 ページ: 2179
• [雑誌論文] Primary tumours modulate innate immune signalling to create pre-metastatic vascular hyperpermeability foci (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka S, Ishibashi S, Tomita T, Watanabe A, Tamura S, Murakami M, Kijima H, Miyake K, Aburatani H, Maru Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 1853
• [雑誌論文] Serum Amyroid A3 binds MD-2 to activates p38 and NF-kB pathway in a MyD88-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Ohto U, Takahashi S, Tanimura N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Maru Y
  • 雑誌名: J Immunol. 2013 巻: 191, 4, 2013 ページ: 1856-1864
• [雑誌論文] Ephrin-A1 expression induced by S100A8 is mediated by the toll-like receptor 4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Omori T, Komatsu A, Tomita T, Deguchi A, Maru Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 440(4) ページ: 623-629
• [雑誌論文] Molecular biology of chronic myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103, 9 ページ: 1601-1610
• [雑誌論文] Endogenous ligand-induced activation of TLR4 in Pre-metastatic phase is both downstream and upstream of TNF signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 691 ページ: 261-268
• [雑誌論文] Endothelial focal adhesion kinase mediates cancer cell homing to discrete regions of the lungs via E-selectin up-regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka S, Goel S, Kamoun WS, Maru Y, Fukumura D, Duda DG, Jain RK
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 108 ページ: 3725-3730
• [雑誌論文] Imbalance of Clara cell-mediated homeostatic inflammation is involved in lung metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Sakurai Y, Ishibashi S, Maru Y
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 30 ページ: 3429-3439
• [雑誌論文] p57(Kip2) and p27(Kip1) cooperate to maintain hematopoietic stem cell quiescence through interactions with Hsc70 (2011)
  • 著者名/発表者名: Zou P, Yoshihara H, Hosokawa K, Tai I, Shinmyozu K, Tsukahara F, Maru Y, Nakayama K, Nakayama KI, Suda T
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 ページ: 247-261
• [雑誌論文] XPB induces C1D expression to counteract UV-induced apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Li G, Liu J, Abu-Asab M, Shibuya M, Maru Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 8 ページ: 885-895
• [雑誌論文] Pre-metastatic milieu explained by TLR4 agonist-mediated homeostatic inflammation (2010)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 雑誌名: Cell and Mol Immun. 巻: 7 ページ: 94-99
• [雑誌論文] Bag1 directly routes immature BCR-ABL for proteasomal degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara F, Maru Y
  • 雑誌名: Blood. 巻: 116 ページ: 3582-3592
• [雑誌論文] The tumor suppressor LZTS2 functions through the cellular samurai Katanin (2009)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 雑誌名: Cent Eur J Biol. 巻: 4 ページ: 1-10
• [雑誌論文] EphA1 interacts with integrin-linked kinase and regulates cell morphology and motility (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Masuda J, Omori T, Usui R, Akiyama H, Maru Y
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 122 ページ: 243-255
• [雑誌論文] Logical structures extracted from metastasis experiments (2009)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 100 ページ: 2006-2013
• [雑誌論文] A Concept of Homeostatic Inflammation Provided by Endogenous TLR4 Agonists that Function Before and After Danger Signal for Metastasis (2009)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 雑誌名: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry 巻: 8 ページ: 337-347
• [学会発表] S100A8 amyloid A3 and TLR4 in tumor metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Maru Y
  • 学会等名: 4th International Muenster Meeting on Danger Signaling in Autoinflammation
  • 発表場所: Muenster, Germany
  • 年月日: 20120400
• [図書] がん転移先微小環境を「見直す」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸義朗
  • 総ページ数: 8-11
  • 出版者: ニューサイエンス社,東京,日本
• [備考] 東京女子医科大学医学部薬理学教室
  • URL: http://www.twmu.ac.jp/Basic/yakuri/