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2021 年度 実績報告書

低エントロピー反応空間での短寿命複合体制御を起点とする有機分子触媒化学の変革

計画研究

研究領域低エントロピー反応空間が実現する高秩序触媒反応化学
研究課題/領域番号 21H05081
研究機関名古屋大学

研究代表者

布施 新一郎  名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (00505844)

研究期間 (年度) 2021-08-23 – 2024-03-31
キーワード不安定活性種 / 有機分子触媒 / 低エントロピー / ペプチド / 環状ペプチド / マイクロフロー
研究実績の概要

触媒反応開発において短寿命の不安定複合体の利用は忌避されたきた。これは、反応の進行に伴って複合体が分解などを起こし、収率低下につながるリスクが高いためであるが、そもそも不安定活性種を用いる触媒反応についての知見は十分に蓄積されているとは言い難い状況である。そこで本研究では、律速段階直前の不安定複合体に焦点を当て、複合体を高秩序かつ均一に生成させて反応を詳細に解析し、学術的な知見蓄積と反応設計原理の探求を進めることを目的とした。具体的には、有機分子触媒を用いるペプチドの環化反応を開発対象として、研究を進めることとした。
R3年度は、環化前駆体の代わりとして、入手容易でなおかつ単純な構造のフェネチルカルボン酸、およびフェネチルアミンを用いて、望むカルボン酸選択的な活性化を実現する反応条件を探索した。その結果、第三級脂肪族アミンとクロロギ酸アルキルの組み合わせで生じる不安定活性種のアシルアンモニウムカチオンがカルボン酸を選択的に活性化する新規な知見を得た。また、この活性種の寿命に関する定量的な知見は存在しないことから、活性種の経時的な分解を追跡して、分解速度がアミンの種類によって大きく異なることを明らかにした。また、実際のペプチドにより近い、アミノ酸を環化前駆体の代わりとして用いて、同様の検討を行ったところ、さらにカルボン酸の選択性が向上することが明らかになった。
また、この過程で、A01班永木グループと連携してフラッシュクエンチフロー法の利用を進めて活性種の分解速度を明らかにし、A03班宮村グループと連携して反応機構検証実験に取り組み、想定機構を支持する結果を得て、また、A04班浅野グループと連携して、温度と混合効率の関係について検証を進めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通りに研究は進捗しており、他の班と連携しつつ研究を進められた。

今後の研究の推進方策

R4年度はR3年度に確立した手法により、実際のペプチドの環化反応を検討する。環化反応では、望まない分子間反応の競合やC末のエピメリ化等がリスクとして考えられる。温度、濃度なども検討し、副反応の回避について検討する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Micro-flow rapid dual activation approach for the urethane-protected α-amino acid N-carboxy anhydride synthesis2022

    • 著者名/発表者名
      R. Okabe, N. Sugisawa, S. Fuse
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 20 ページ: -

    • DOI

      10.1039/D2OB00167E

    • 査読あり
  • [学会発表] マイクロフローリアクター内での迅速な両基質同時活性化を駆使したウレタン保護-N-カルボン酸無水物の合成2022

    • 著者名/発表者名
      岡部蓮、杉澤直斗、布施新一郎
    • 学会等名
      日本化学会第102春季年会
  • [学会発表] マイクロフローリアクター内での環状ペプチド合成法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      社本乙華、小室敬史、杉澤直斗、中村浩之、布施新一郎
    • 学会等名
      日本化学会第102春季年会
  • [学会発表] マイクロフロー合成法が駆動する特殊ペプチド創薬の革新2022

    • 著者名/発表者名
      布施新一郎
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Highly efficient amide bond formation using micro-flow technology2021

    • 著者名/発表者名
      Shinichiro Fuse
    • 学会等名
      2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2021)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 名古屋大学創薬科学研究科 基盤創薬学専攻プロセス化学分野

    • URL

      http://www.ps.nagoya-u.ac.jp/lab_pages/chemprocess/

  • [産業財産権] 環状アミドの製造方法2022

    • 発明者名
      布施新一郎, 社本乙華
    • 権利者名
      布施新一郎, 社本乙華
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2022-035707

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公開日: 2022-12-28  

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