消化器系臓器における組織障害エントロピーの解明と新規治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究領域: 炎症性組織レジリエンスと組織障害エントロピーの統合的理解と炎症収束学の創成
• 研究課題/領域番号: 21H05123
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
• 研究期間 (年度): 2021-08-23 – 2024-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 線維芽細胞 / 炎症収束学

研究実績の概要

本研究は、腸管におけるストローマ細胞のbulk RNA-seqおよびscRNA-seqデータを解析し、腸管常在性のストローマ細胞が2種類に大別されることを確認した。これらのことから、マルチオミックス解析を用いた検討より同定した腸管特異的に重要であり、かつ組織の不可逆的なダメージの蓄積である組織障害エントロピーは、腸管および肝臓の慢性炎症性疾患の病態生理を解明するにあたり非常に重要な概念であることが予測される。しかし、腸管線維化病態において進行性に蓄積する組織障害、すなわち組織障害エントロピーの増大が顕在化してきている。
我々は、前年度までの検討で、ヒト検体を用いて腸管ストローマ細胞のなかでも線維芽細胞に着目して1細胞遺伝子発現解析を行なったところ、2つの機能的に異なる明確な細胞集団の存在を見出した。腸管エントロピーのさらなる理解のために、慢性炎症収束時におけるストローマ細胞の遺伝子発現パターンを経時的にscRNA-seq解析を行い、慢性炎症収束時に増加する組織常在細胞集団のマーカーをscRNA-seq解析により洗い出しに成功した。さらに現在、得られた結果より、ヒト・マウス線維芽細胞の相同性・相違性を解析、検証すし、分画や鍵となる転写因子やエフェクター分子の相同性を明らかとした。また、慢性炎症収束時に増加する組織常在細胞集団に高発現するマーカーを洗い出し、転写因子についてのレポーターマウスを作成したところ、腸炎モデルマウスにおいてマーカー遺伝子陽性の細胞集団の著名んた増加を認め、IBD患者検体での検討においても同様の知見を得た。また、慢性炎症収束時に増加する組織常在細胞集団に高発現するエフェクター分子の中和により、腸管線維化の著名な改善を認めており、この細胞分画の炎症収束における生物学的意義をあきらかとした。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 国立衛生研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: 国立衛生研究所
• [国際共同研究] Sapienza University of Rome(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Sapienza University of Rome
• [雑誌論文] Divergent roles for STAT4 in shaping differentiation of cytotoxic ILC1 and NK cells during gut inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Scarno G, Mazej J, Laffranchi M, Di Censo C, Mattiola I, Candelotti AM, Pietropaolo G, Stabile H, Fionda C, Peruzzi G, Brooks SR, Tsai WL, Mikami Y, Bernardini G, Gismondi A, Sozzani S, Di Santo JP, Vosshenrich CAJ, Diefenbach A, Gadina M, Santoni A, Scium G
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 ページ: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2306761120
  • 査読あり
• [学会発表] 疾患層別化、治療応用につながる免疫疾患の病態理解 1細胞遺伝子発現解析を用いた消化管線維芽細胞の多様性の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三上 洋平, 高田 祐明, 萩原 裕也, 角田 潤也, 水島 一郎, 入江 江美, 石原 利乃, 佐藤 俊朗, 金井 隆典
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Enrichement of type I interferon signalling in the colonic ILC2 under inflammatory condition (2023)
  • 著者名/発表者名: Yohei Mikami, Emi Irie, Rino Ishihara, Ichiro Mizushima, Takanori Kanai
  • 学会等名: IMMUNOLOGY2023™ AAI Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 3.Assessment of mucosal inflammation for Crohn’s disease: safety and potential of intraoperative complete enteroscopy (ICE) (2023)
  • 著者名/発表者名: Yohei MIKAMI, Koji OKABAYASHI, Takanori KANAI
  • 学会等名: 第105回日本消化器内視鏡学会総会・国際セッション
• [学会発表] １細胞遺伝子発現解析を用いた消化管の機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三上洋平，高田祐明，岩田賢太郎，入江江美，角田潤哉，水島一郎，萩原裕也，石原利乃，金井隆典.
  • 学会等名: 日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] IBDのTreat to Targetの実際-治療選択のポイント 潰瘍性大腸炎に対する抗TNF-α抗体製剤セカンドラインの有効性に関する検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清原 裕貴, 三上 洋平, 金井 隆典
  • 学会等名: JDDW 2023 (Japan Digestive Disease Week 2023)
• [学会発表] 炎症収束学・その先へ: 慢性炎症と炎症性組織修復レジリエンスの統合的理解 多様性から迫る腸管恒常性維持機構と炎症性腸疾患病態の理解 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三上 洋平, 佐藤 俊朗, 金井 隆典
  • 学会等名: 96回日本生化学会大会
• [備考] Resolution of Inflammation
  • URL: https://www.ensho-shusoku.jp/en/publication