転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の網羅的解明

2022 年度 実績報告書

• 研究領域: 時空間的な多因子間相互作用の理解による転写ユニティー機構の解明
• 研究課題/領域番号: 21H05159
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究分担者: 西山 晃 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
• 研究期間 (年度): 2021-08-23 – 2024-03-31
• キーワード: 転写 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体

研究実績の概要

これまでの遺伝子発現制御の研究においては、核内で一連の転写のプロセスが連続反応によって進行し、RNAが合成されると考えられてきた。ところが、われわれの最近の研究によって、転写制御は従来考えられてきたようなモデルのみでは理解が困難であり、「転写プロセス全体が密な相互連携によって一体化（Unity: ユニティー）し、遺伝子発現を制御する機構」（転写ユニティー機構）の存在が強く示唆された。さらに、転写ユニティー機構では、転写制御因子（タンパク質、ゲノムDNA、RNAを含む）間における相互作用（多因子間相互作用と呼ぶ）によって転写プロセス全体が非常に密に連携し合っており、1つの転写プロセスが他の全ての転写プロセスに影響し得る一体化状態と考えられた。本研究では、転写ユニティー機構における多因子間相互作用において重要な役割を果たすメディエーター複合体に着目し、これらの因子の本機構における役割を解明し、転写ユニティー機構の分子メカニズムを明らかにすることを目指した。この研究によって、メディエーター複合体は遺伝子によって、転写の開始から、伸長、終結までを統合的に制御することが明らかとなった。さらに、そのような遺伝子群では、転写終結が破綻することによって、転写全体が減少することも明らかとなった。今後は、このようなメディエーター複合体を中心とする転写ユニティー機構を、分子から細胞、組織レベルまで解明する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

メディエーター複合体と相互作用する因子をin situビオチン化法によって網羅的に同定した。すると、RNA結合タンパク質や転写終結因子、スプライシング因子などが多く同定された。さらに、新生RNA鎖の産生を転写伸長阻害剤などの処理によって阻害すると、メディエーター複合体をハブとする多因子間相互作用も阻害されることがわかった。このように、メディエーター複合体を中心とする転写ユニティーにはRNAが重要な働きをすることもわかってきた。

今後の研究の推進方策

今後はメディエーター複合体を中心とした転写ユニティー機構を解明するために、多因子間相互作用を形成しないメディエーター複合体の変異型細胞を作製し、それを用いて、転写ユニティー機構への影響を解明する。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ストワーズ医学研究所
• [雑誌論文] MED26-containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Furugori K, Abe R, Ogawa S, Ito S, Akiyama T, Horiuchi K, Takahashi H*
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45(4) ページ: e2200178
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Miyakawa K, Yamaoka Y, Hatayama Y, Nishi M, Suzuki H, Kimura H, Takahashi H, Kimura Y, Ryo A.
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10(12) ページ: 2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization. (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe E, Yamashita A*, Hirota K, Yamaji T, Azushima K, Urate S, Suzuki T, Tanaka S, Taguchi S, Tsukamoto S, Uehara T, Wakui H, Tamura K, Takahashi H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: 17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAR3 Restricts the Expansion of Neural Precursor Cells by Regulating Hedgehog Signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T*, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H*, Shigeo Ohno*
  • 雑誌名: Development 巻: 149(21) ページ: dev199931
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Suzuki H, Abe R, Inohara H, Kaneda Y, Takahashi H, Nimura K*
  • 雑誌名: Cell Biosci 巻: 12(1) ページ: 92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3' Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies' association with histone locus bodies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Abe R, Shimada M, Hirose T, Hirose H, Noguchi K, Ike Y, Yasui N, Furugori K, Yamaguchi Y, Toyoda A, Suzuki Y, Yamamoto T, Saitoh N, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Takahashi H*.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13(1) ページ: 2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910, 1917
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/