転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の構造的解明

2023 年度 実績報告書

• 研究領域: 時空間的な多因子間相互作用の理解による転写ユニティー機構の解明
• 研究課題/領域番号: 21H05161
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 仙石 徹 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (60576312)
• 研究期間 (年度): 2021-08-23 – 2024-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / 転写 / クライオ電子顕微鏡 / 分子動力学 / がん

研究実績の概要

転写ユニティー中のヒストン修飾酵素とヌクレオソームとの相互作用、およびその触媒制御機構について研究を行った。ヒストンH2Bのリジン120のモノユビキチン化（H2BK120ub）は、ヒストン修飾クロストークの上流に位置し、H3K4およびH3K79のメチル化を促進し、転写伸長やDNA修復を制御している。ヒトにおいて、H2BK120ubはBre1A/RNF20とBre1B/RNF40という相同な2種類のタンパク質からなるヘテロ2量体がE3酵素として働くことで導入される。Bre1AやH2BK120ubのレベル低下は多くのがんで観察されており、H2BK120ubはがん抑制機能を持つと考えられている。Bre1複合体によるH2BK120特異的モノユビキチン化とその制御機構に関する知見を得るため、我々はクライオ電子顕微鏡を用いてBre1複合体がヌクレオソームに結合した構造を決定した。複合体構造中で、Bre1が持つ2つのRINGドメインがヌクレオソームの酸性パッチとDNAにまたがるように結合し、その結果、片方のRINGドメインはE2酵素とユビキチンをH2BK120の近傍にリクルートするのに適した位置に存在していた。また、先行研究からヌクレオソームDNAの柔軟性を高めるヒストン修飾がBre1を活性化することが知られていたが、この作用がRINGドメインとDNAとの相互作用によって仲介されていることが明らかになった。さらに、変異体解析の結果から、Bre1AサブユニットがE2酵素とユビキチンを結合する触媒サブユニットとして働くことが明らかになった。これらの結果は、転写ユニティー中でヌクレオソームDNAの柔軟性に影響する様々な因子がBre1によるH2BK120ub導入を制御し、その結果としてH3メチル化や転写伸長、DNA修復といった現象が制御される複雑な機構を示唆している。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Compact Reprogrammed Genetic Code for De Novo Discovery of Proteolytically Stable Thiopeptides. (2024)
  • 著者名/発表者名: Alexander A Vinogradov,Yue Zhang,Keisuke Hamada,Shunsuke Kobayashi,Kazuhiro Ogata,Toru Sengoku,Yuki Goto,Hiroaki Suga
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 146 ページ: 8058-8070
  • DOI: 10.1021/jacs.3c12037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of the human Bre1 complex bound to the nucleosome. (2024)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Onishi,Kotone Uchiyama,Ko Sato,Chikako Okada,Shunsuke Kobayashi,Keisuke Hamada,Tomohiro Nishizawa,Osamu Nureki,Kazuhiro Ogata,Toru Sengoku
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 15 ページ: 2580
  • DOI: 10.1038/s41467-024-46910-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Switching Prenyl Donor Specificities of Cyanobactin Prenyltransferases (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuchen Zhang,Keisuke Hamada,Masayuki Satake,Toru Sengoku,Yuki Goto,Hiroaki Suga
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 145 ページ: 23893-23898
  • DOI: 10.1021/jacs.3c07373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic structural variations within<i>FGF12</i>detected by long-read sequencing in epilepsy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohori S, Miyauchi A, Osaka H, Lourenco CM, Arakaki N, Sengoku T, Ogata K, Honjo RS, Kim CA, Mitsuhashi S, Frith MC, Seyama R, Tsuchida N, Uchiyama Y, Koshimizu E, Hamanaka K, Misawa K, Miyatake S, Mizuguchi T, Saito K, Fujita A, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 6 ページ: e202302025
  • DOI: 10.26508/lsa.202302025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 転写制御と環状ペプチドの構造生物学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仙石徹
  • 学会等名: 第 51 回構造活性相関シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトBre1複合体によるヌクレオソーム上H2BK120ユビキチン化の構造基盤 (2023)
  • 著者名/発表者名: 2.大西 修平, 内山 琴音, 佐藤 光, 岡田 千佳子, 小林 俊介, 濱田 恵輔, 西澤 知宏, 濡木 理, 緒方 一博, 仙石 徹
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] LECコンポーネントZC3H8による転写制御メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.野口慶介, 鬼澤理紗, 仙石 徹, 緒方一博, 鈴木秀文, 髙橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] LEC構成因子ZC3H8によるsnRNA遺伝の発現制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 2.野口慶介, 鬼澤理紗, 阿部竜太, 仙石 徹, 緒方一博, 池 陽子, 井野洋子, 木村弥生, 鈴木秀文, 髙橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] LECコンポーネントICE2の機能解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺内佑希, 鈴木秀文, 小川真太郎, 仙石 徹, 緒方一博, 髙橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [備考] がん抑制に重要な役割を果たす転写伸長マークが導入されるメカニズムを解明
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2024/20240430sengoku.html