| 研究領域 | 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革 |
|---|
| 研究課題/領域番号 |
21H05269
|
|---|
| 研究機関 | 九州大学 |
|---|
研究代表者 |
西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 教授 (90342641)
|
|---|
| 研究分担者 |
西村 明幸 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (00457152)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-09-10 – 2026-03-31
|
| キーワード | 超硫黄分子 / シグナル伝達 / 心不全 / Gタンパク質 / 翻訳後修飾 |
|---|
| 研究実績の概要 |
心筋の頑健性（ストレス抵抗性）維持におけるタンパク質超硫黄鎖の役割を明らかにすべく、細胞内情報伝達の要となるGTP結合タンパク質（Gタンパク質）のレドックス感受性システインSH基の超硫黄鎖形成の検出、細胞内超硫黄（力価）の半定量的イメージング、超硫黄分子の生成酵素・代謝酵素遺伝子の過剰発現または遺伝子欠損技術の導入による生化学的評価技術を構築した。今年度は、心不全の重症化リスクとミトコンドリア分裂促進Gタンパク質dynamin-related protein (Drp) 1活性との関係について検討した。心不全の主たるリスク因子である喫煙に着目し、ラット新生児心筋細胞にタバコ副流煙を曝露させたところ、著しいミトコンドリア分裂を伴う細胞老化が誘導されることを見出した。この機序として、Drp1のC端624番目に存在するシステイン（Cys624）のSH基が通常ポリ硫黄鎖を形成しており、これがタバコ副流煙曝露によって脱硫黄化（＝かさ減り）することでDrp1活性が増大することを見出した。さらに、かさ減りしたCys624のSH基に酸化型グルタチオン（GSSG）や15dPGJ2、イソチオシアネート化合物などかさ高い親電子物質を処置し、コバレントに結合（＝かさ増し）させることで、低酸素ストレスやタバコ副流煙曝露によるミトコンドリア過剰分裂や心筋早期老化が有意に抑制されることをマウスで実証した。
低温プラズマ照射の医療応用への可能性が近年注目を集めている。低温プラズマ照射Cys溶液（Cys＊）を処置した心筋細胞を低酸素に曝露したところ、再酸素化誘発性の細胞死が著しく抑制された。Cys＊は、低酸素ストレスによって誘発される心筋細胞内の超硫黄分子の還元的分解によるH2S/HS-の蓄積を抑制することで、再酸素化後の細胞障害を抑制することを見出した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Drp1タンパク質を軸に、タンパク質超硫黄鎖による心筋のストレス抵抗性（頑健性）維持機構が明らかにされつつある。論文化に向けた準備も進んでいる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
タンパク質超硫黄鎖の機能制御を’みえる化’するためには、高速AFM顕微鏡やクライオ電子顕微鏡などを用いた構造生物学的解析やin silico解析技術との連携が必要不可欠であり、昨年度中にそれぞれの専門家と協議し、2022年度中に共同研究を実施する体制を整えている。
|
